3临床流行病学基本研究方法与技术(二)

临床流行病学基本研究方法（二）2009年9月28日第10～12节上街校区第6教室许能锋教授提纲病例对照研究队列研究病例对照研究定义：选择患有某特定疾病的病人作为病例组，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照组，调查他们既往对某个（些）因素的暴露史情况，比较两组中暴露比例和暴露水平的差异，以分析这些因素是否与该病存在联系及其联系程度。用途：提供病因线索与验证因果关系图1病例对照研究原理示意图调查方向：收集回顾性资料比较人数暴露疾病病例组对照组+－+－acbd）（caa）（dbb表1母亲服用反应停与产儿畸形的病例对照研究母亲服用反应停畸形儿对照合计有34236无1688104合计5090140χ2=69.4OR=93.5（Weicker，1962）特性1．属于观察法2．设置对照组（有对照）3．观察方向，由“果”及“因”（回顾性）4．难以证实因果联系。分类1）按研究设计分为两类⑴成组病例对照研究⑵配比病例对照研究2）按研究目的分为两类⑴探索性病例对照研究⑵验证性病例对照研究3）按研究目的分为两类⑴以医院为基础病例对照研究⑵以人群为基础病例对照研究实施原则1．病例的选择⑴对疾病及其他特征的规定所选病例必须是患同一种疾病的病人。为此，疾病的诊断标准要明确统一。尽量采用国际通用或国内统一诊断标准。为了控制非研究因素的影响，增强两组的可比性，在病例的选择时，有时可对年龄、性别、民族等因素加以限制。有时还规定对象为存活病例并能清楚回答问题者，这是为了得到较可靠的信息。⑵病例的来源病例选择要遵循的一个重要原则是病例的代表性。病例对照研究中病例主要有两种来源，一种是特定时间内在社区中通过普查或抽样调查获得的病例，另一种是一所或若干所医院在一定时期内确诊的住院或门诊病例。前者的代表性强，但不易得到；后者的疾病诊断相对准确，且较易得到、省经费，但它带有选择性，容易产生选择偏倚。2．对照的选择在病例对照研究中，对照的选择比病例的选择更为复杂。对照要足以代表产生病例的总体，必须是经过相同的诊断方法确认为不患所研究的疾病，且不处于亚临床期或潜伏期的人。⑴对照的来源对照的来源有两种。当病例来自社区时可以从该地区未患该病的人群中抽样作为对照；其优点是推断总体的结论可靠性好，但实行较困难，且无应答率高。从选择病例的同一医院内选择其他疾病的病人作对照，且病种愈复杂愈好。操作较方便，且对照的应答率和信息的质量均较高，但容易产生选择偏性。可选两种对照，如既从社区人群中选择对照，又从医院其他病人中选择对照。两者研究结果一致，则增强了结论的可靠性。若结果不一致则可进一步分析其原因。2．对照的选择⑵配比：配比是使对照组在某些特征上与病例组保持一致，这是一种限制混杂因素干扰结果的方法。这些特征称为配比变量。常见的配比变量有性别、年龄、种族、住址等。例如使对照的年龄与病例相差不超过5岁，性别相同同，这样，年龄和性别就不会影响研究结果。配比时不可能将一切研究因素以外的因素都进行配比，而且配比变量越多，选择对照越困难，易产生配比过头。3．样本含量样本含量的大小取决于下列4个因素⑴对照人群中所研究因素的估计暴露比例Po。⑵预期与该因素有关的相对危险度或比值比。⑶希望达到的检验显著性水准，即统计学检验中犯第一类错误的概率α。⑷希望达到的检验把握度（1－β），β则为统计学检验中犯第二类错误的概率。成组病例对照研究的样本含量计算公式如下：20121100)()2(PPQPQPZQPZN上式中N为病例组或对照组人数，Zα与Zβ分别为α与β相对应的标准正态分布的分位数，P0，P1分别为对照组及病例组估计的危险因素的暴露比例，有时P1较难估计，也可用下式计算：)1(0001PORPPORP式中Q0＝1－P0，Q1＝1－P1，2/)(10PPP，PQ1。4．研究因素的确定及资料收集⑴确定研究因素⑵收集资料⑴确定研究因素根据研究的目的确定研究因素的个数和具体变量。与目的有关的变量不但绝不可少，而且应该将该因素尽量分解，如吸烟与肺癌关系的研究中，除调查对象吸烟与否外，还要将吸烟再分解成吸烟持续时间、每日吸烟量、烟的种类及是否戒烟等。与目的无关的变量则一个都不要。⑴确定研究因素对每个变量要有明确的定义，尽可能采用国际或国内统一的标准。还要确定变量的测量方法。应尽量利用定量或半定量的测量，这样取得的信息较丰富，客观性好，且便于统计分析中进行定量分析。在调查时，还要收集姓名、性别、年龄、住址等一般资料。由一般项目、研究因素项目及调查者项目（调查人员及日期等）构成一份调查表。调查表是病例对照研究中获取信息的主要来源。⑵收集资料主要采用现场询问方式填写调查表通过通信或电话填写调查表查询登记报告或医疗记录等手段收集资料收集资料应实行质量监督以保证收集过程顺利进行和所收集信息的质量对病例组和对照组要采取同样的认真态度收集资料，以免影响结果的正确性（三）资料分析方法资料收集后要进行审核、纠正，并对原始数据作适当的分组、归纳整理，并输入计算机待分析。为了考核病例组与对照组之间的可比性，还要进行均衡性检验。该检验是比较病例组与对照组之间除研究因素以外的基本特征是否近似或齐同，以分析两组的可比性。若两组资料不均衡，分析时应考虑它可能对研究因素的影响。1．成组病例对照研究资料分析⑴资料整理成组病例对照研究资料可按表2，整理成四格表形式。表2病例对照研究资料整理表暴露或特征病例组对照组合计有aba+b无cdc+d合计a+cc+da+b+c+dχ2=()()()()()adbcnabacbdcd2（当n≥40，且T≥5时）χ2=()()()()()adbcnnabacbdcd22（当n≥40，且1≤T5时）例1一项研究介入性操作与医院感染关系的病例对照研究，调查了100例有感染病人作为病例组，同期在同病区调查100例无感染病人作为对照组，从诊疗史调查中得知病例组有64例和对照中有12例曾进行过介入性诊疗操作。这项资料整理成四格表如表3。表3介入性诊疗操作与医院感染的病例对照研究资料介入性诊疗操作感染病人非感染病人合计有641276无3688124合计100100200⑵病例组与对照组的暴露比的显著性检验，可用一般的四格表χ2检验或校正的χ2检验。若两组暴露比差异有统计学意义，应进一步计算比值比。本例数据代入χ2检验公式得：39.5712476100100200)36128864(22χ2＝57.39χ20.01(1)=6.63，P0.01，表明进行过介入性诊疗操作与医院感染的发生有关。⑶计算比值比某暴露因素与疾病存在统计学联系，则应进一步估计暴露与疾病的联系强度。联系强度的指标是相对危险度（RR），RR是暴露组与非暴露组发病率之比，由于病例对照研究不能计算发病率，所以在病例对照研究中不能求得RR，而只能计算比值比（oddsratio，缩写为OR）来估计。比值比是指某事件发生的概率与不发生的概率之比。在病例对照研究中：bcadOR）（2/96.11OROR95%C.I.=比值比（OR）的含义是指暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍。当OR1时，说明病例组的暴露概率大于对照组，即暴露有较高的发病危险性；当OR1时，说明病例组的暴露概率低于对照组，即暴露有保护作用。本例资料代入公式计算比值比：04.1336128864OR介入性操作与医院感染的OR＝13.04，联系强度很强。⑷计算比值比的可信区间OR是联系强度的一个点估计值。虽然简单明了，但未考虑抽样误差，可用可信区间来估计。OR的可信区间按一定的概率来估计总体OR的范围，有助于进一步了解联系的性质及程度。可信区间不包括1.0，即可认为OR值在α水平上有显著性。如可信区间跨度大，则表明抽样误差较大。一般采用95%或99%的可信区间。估计95%的可信区间的计算公式为：)/96.11(2,ORORORUL本例OR的95%可信区间为：34.2571.604.13,)39.57/96.11(～ULOROROR的95%可信区间的下限远大于1，如果进行多次研究，其OR值近似，说明进行过介入性诊疗操作增加医院感染的发病危险。2．1:1配对病例对照研究资料分析1:1配对资料的分析程序与成组资料分析相似，但资料整理方法不同，计算也有其特定的专用公式。⑴资料整理资料整理的格式见表4。表41:1配对病例对照研究资料整理表病例对照有暴露史无暴露史合计（对子数）有暴露史aba+b无暴露史cdc+d合计（对子数）a+cB+da+b+c+d⑵配对χ2检验。cbcb22)(或cbcb22)1(（b+c40时）⑶计算比值比其计算公式为：bcOR⑷计算比值比的可信区间。例2绝经期妇女患子宫内膜癌与用雌性激素的关系的病例对照研究，用1:1配对设计，结果见表5。表5绝经期妇女患子宫内膜癌与服用雌性激素的关系对照用过雌激素未用雌激素合计用过雌激素39113152病例未用雌激素15150165合计54263317资料代入公式计算χ2值，得：46.7515113)15113(22＝χ2=6.58χ20.05(1)=3.84，P0.05。资料代入公式计算OR值，得：53.715113OR资料代入公式计算OR值的95%可信区间，得：87.1177.453.7,)46.75/96.11(～ULOROR结果说明服用雌性激素与子宫内膜癌有高度关联。服用雌性激素者患子宫内膜癌的危险度一般较未服用者高出约653%（至少增加3.77倍，最多增加10.87倍）。病例对照研究的优点与局限性优点：①所需样本小，省时、省人力、省物力；②可较快得出结果；③适用于罕见疾病或罕见现象的原因探讨；④可以研究一种疾病或现象和多种因素的关系，既可筛选病因（原因），也可用来验证病因（原因）假设。局限性①容易产生选择偏倚、信息偏倚，尤其是回忆偏倚；②不能计算发病率或死亡率及RR；③一般不能用来确定病因，该研究常作为病因研究的第一阶段。队列研究队列研究（CohortStudy）：根据研究对象是否暴露于某研究因素或其不同水平将研究对象分成暴露组与非暴露组；随访一定时间，比较两组之间所研究结局(outcome)发生率的差异，研究暴露因素与研究结局之间的关系。暴露(exposure)：指接触过某种物质、具备某种特征或处于某种状态。队列(cohort)：有共同经历或有共同暴露特征的一群人，分为固定队列和动态队列。队列研究用途：验证因果关系。固定队列FixedCohort研究开始研究结束出现结局未出现结局动态队列DynamicCohort研究开始研究结束出现结局失访目标人群未患某研究疾病代表性样本YesNoYesNo暴露组非暴露组时间顺序是否暴露某个危险因子结局（疾病）队列研究的结构模式图时间顺序过去现在将来历史性队列双向性队列前瞻性队列回顾性收集已有的历史资料回顾性收集已有的历史资料继续前瞻性收集资料前瞻性收集资料队列研究类型示意图队列研究的实施1．确定研究因素2．确定研究结局3．确定研究现场和人群4．资料收集与随访主要暴露因素在描述性研究和病例对照研究的基础上确定。1．确定研究因素可能影响结局暴露因素混杂因素、人口学特征等。暴露测量性质定性(quality)、定量(quantity)方法访谈、实验室检查、查阅记录结局是研究队列中预期结果事件。发病或死亡某些血清指标分子生物学标志的变化定性或定量2．确定研究结局一次研究可有多个结局吸烟吸烟慢性支气管炎冠心病肺癌结局的测量采用国际或国内通用的标准。有足够符合条件的研究对象；领导重视、群众支持；医疗条件较好，交通较便利；发病率较高。3．确定研究现场和人群研究现场从目标人群中抽出的具有代表性的人群；未患所研究疾病；分为暴露人群和非暴露人群。研究人群暴露人群的选择职业人群(occupationalexp