05 慢性丙肝的RGT个体化治疗策略final

慢性丙肝的RGT个体化治疗策略中国医科大学附属盛京医院窦晓光教授聚乙二醇干扰素+利巴韦林800mg/天治疗24周HCV基因2/3型治疗48周停药或对治疗重新评估下降2log或HCVRNA转阴下降2log第12周定量HCVRNA检测聚乙二醇干扰素+利巴韦林1000–1200mg/天HCV基因1型定量HCVRNA检测目前标准疗程是根据基因型分为48或24周HCV基因型新的治疗观念——治疗中的应答预测工具治疗过程中，0、4、12、24、48周时HCVRNA水平的动态变化是临床极有价值的预测工具，有助于更合理的进行个体化治疗疗程中的病毒学应答存在个体化差异时间(周)病毒载量4812RVRRVR=快速病毒学应答HCVRNA阴性(50IU/mL)疗程中的病毒学应答存在个体化差异时间(周)病毒载量4812RVRRVR=快速病毒学应答cEVR=完全早期病毒学应答HCVRNA阴性(50IU/mL)cEVR疗程中的病毒学应答存在个体化差异时间(周)病毒载量4812RVRRVR=快速病毒学应答cEVR=完全早期病毒学应答pEVR=部分早期病毒学应答HCVRNA阴性(50IU/mL)cEVRHCVRNA下降值(IU/mL)2log10pEVR疗程中的病毒学应答存在个体化差异时间(周)病毒载量4812RVRRVR=快速病毒学应答cEVR=完全早期病毒学应答pEVR=部分早期病毒学应答HCVRNA阴性(50IU/mL)cEVRHCVRNA下降值(IU/mL)2log10pEVR无应答RGT-ResponseGuideTherapy,应答指导的治疗RGT-对已经开始干扰素抗病毒治疗患者的评价和管理RGT定义RGT治疗策略——志存高远，尽显卓越RGT策略可以更精确的预测治疗转归，使慢性丙肝患者有信心坚持疗程，从而提高SVR率RGT策略有助于对所有的慢性丙肝患者开展有针对性的个体化治疗RGT策略通过强化治疗方案提高难治性患者的SVR率，改善其预后状况和生活质量•基因1型患者12周的病毒学应答是获得SVR最基本的预测因子RGT策略——基因1型患者1.MacellinP,etal.EASL.April11-15,2007,Spain,Poster613.2.Rochedataonfile.010203040506070RVR808790100基因1型患者获得RVR，则可增强信心，提高治疗依从性(90/569)16%RVR4周时HCVRNA(—)RGT策略——基因1型患者12周HCVRNA转阴(RVR和cEVR)都可以达到很高的SVR率1.MacellinP,etal.EASL.April11-15,2007,Spain,Poster613.2.Rochedataonfile.(90/569)16%(240/569)42%RVR4周时HCVRNA(—)cEVR无RVR，12周时HCVRNA为(—)010203040506070RVR8068cEVR8790100RGT策略——基因1型患者12周HCVRNA没有转阴，SVR率将明显下降1.MacellinP,etal.EASL.April11-15,2007,Spain,Poster613.2.Rochedataonfile.(90/569)16%(240/569)42%(128/569)22%RVR4周时HCVRNA(—)pEVR无RVR，12周时HCVRNA下降2.0log，但仍为(+)cEVR无RVR，12周时HCVRNA为(—)010203040506070RVR806827pEVRcEVR8790100RGT策略——基因1型患者1.MacellinP,etal.EASL.April11-15,2007,Spain,Poster613.2.Rochedataonfile.(90/569)16%(240/569)42%(128/569)22%(111/569)20%RVR4周时HCVRNA(—)12周时HCVRNA下降2.0logpEVR无RVR，12周时HCVRNA下降2.0log，但仍为(+)cEVR无RVR，12周时HCVRNA为(—)501020304050607012周下降2.0logRVR806827pEVRcEVR879010012周HCVRNA下降2.0log10，将极难获得SVR！•基因2/3型患者4周的病毒学应答是获得SVR最基本的预测因子RGT策略——基因2/3型患者4周HCVRNA转阴(RVR)可以达到很高的SVR率1.DatafromACCELERATEand942..2.Rochedataonfile.(229/260)42%(141/150):24%RVR，LVL4周时HCVRNA(—)，且为低病毒载量(≤800000IU/mL)RVR，HVL4周时HCVRNA(—)，且为高病毒载量(800000IU/mL)010203040506070809488RVR,HVLRVR,LVL90100RVR是最基本的疗效预测因素RGT策略——基因2/3型患者4周HCVRNA转阴(RVR)可以达到很高的SVR率1.DatafromACCELERATEand942..2.Rochedataonfile.(229/260)42%(105/215)34%(141/150):24%4周时HCVRNA(+)RVR，LVL4周时HCVRNA(—)，且为低病毒载量(≤800000IU/mL)RVR，HVL4周时HCVRNA(—)，且为高病毒载量(800000IU/mL)490102030405060704周时HCVRNA(+)809488RVR,HVLRVR,LVL90100RVR是最基本的疗效预测因素ACCELERATE研究——基因2/3型患者24周疗程优于16周疗程SVR(%)n=679n=63065%76%0204060801030507016周疗程24周疗程G2/3型，派罗欣®180g/周+利巴韦林800mg/天16周Vs24周ShiffmanM,etal.NEnglJMed2007;357:124Δ=11%p0.001根据RGT策略，对于基因1型患者，疗程中什么时间的病毒学应答（HCVRNA）检测最重要：(143)治疗24周时(141)治疗4周时(142)治疗12周时(144)治疗36周时请将答案编码发送至10667799121根据RGT策略，对于基因1型患者，疗程中什么时间的病毒学应答（HCVRNA）检测最重要：(143)治疗24周时(141)治疗4周时(142)治疗12周时(144)治疗36周时未来慢性丙肝治疗方案的挑战——治疗难治性患者•病毒学应答缓慢的患者(部分早期病毒学应答，pEVR)和无应答患者可能需要延长疗程，加大剂量或者采用新的化合物pEVR22%NoEVR20%SVR:5%SVR:27%延长疗程加大剂量采用新化合物延长疗程的探索性研究在基因1型pEVR患者中将疗程延长至72周12487240Ferencietal.基因1/4型利巴韦林1000/1200mg48周72周48周72周48周72周RVRRVR无应答周Bergetal.仅有基因1型利巴韦林800mgTeraVic-4所有基因型利巴韦林800mg随即分组1.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:10862.Sánchez-TapiasJ,etal.Gastroenterology2006;131:4513.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390延长疗程——基因1型pEVR患者治疗72周能显著提高SVR率pEVR=未达到RVR，在治疗12周时，HCVRNA下降2log10，但HCVRNA水平50IU/mLSVR(%)16%44%0102030405060708090100n=464631252516TeraVic-4利巴韦林800mg/天33%46%Bergetal利巴韦林800mg/天52%69%Ferencietal利巴韦林1000/1200mg/天48周72周1.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:1086.2.Sánchez-TapiasJ,etal.Gastroenterology2006;131:451.3.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390延长疗程——NCORE2/3研究：未获得RVR的基因2/3型患者RVR：继续治疗，排除出本组研究基因2/3型初治患者（n=1500）派罗欣®180µg/周+利巴韦林治疗时间（周）未获得RVR：继续治疗，排除出本组研究停止用药随访24周派罗欣®+利巴韦林继续治疗若未获得RVR，在第8周时纳入本组研究未获得RVR患者随机分组研究目的：在未获得RVR的基因2/3型患者中，延长派罗欣®+利巴韦林联合治疗时间，评价其对SVR率的影响。评价更高剂量利巴韦林对RVR和SVR率的影响加大剂量的探索性研究普通干扰素＋利巴韦林治疗无应答患者——西班牙高剂量诱导治疗的初步试验增加派罗欣®剂量可以提高SVR率*EVR：在第12周时，HCVRNA50IU/mL**SVR：疗程结束后24周，HCVRNA50IU/mL38%30%18%SVR**派罗欣®180g/周+利巴韦林(n=28)派罗欣®270g/周+利巴韦林(n=20)派罗欣®360g/周+利巴韦林(n=24)46%35%21%05101520253035404550病毒学应答(%)EVR*DiagoM,etal.55thAASLD2004;Abstract522REPEATREPEAT––NRtoPegIntronNRtoPegIntron®®/RBV/RBV随机化分组(n=950,2:1:1:2)96研究时间（周）048241236607284随访360µg+利巴韦林1000/1200mg派罗欣®180µg随访360µg+利巴韦林1000/1200mg派罗欣®180µg派罗欣®180µg随访+利巴韦林1000/1200mg派罗欣®180µg随访+利巴韦林1000/1200mgABCDREPEAT研究——佩乐能治疗无应答的基因1型患者的强化治疗所有患者均为佩乐能+利巴韦林治疗无应答的病例。JensenDM.etal.58thAASLD2007;AbstractLB4.筛查患者(n=950,2:1:1:2)随机化分组REPEAT研究——延长疗程至72周可以显著提高佩乐能无应答患者的SVR率JensenDM.etal.58thAASLD2007;AbstractLB4.比值比=ABCD48周(360/180µg和180µg)72周(360/180µg和180µg)REPEAT研究——12周时HCVRNA转阴的预测价值所有接受治疗的患者(n=942)0%20%40%60%80%100%0%20%40%60%80%100%57/10020/5757%35%15/37317/4124%4%SVRSVR12周时HCVRNA转阴:是17%(157/942)12周时HCVRNA转阴:否83%(785/942)ABCDJensenDM.etal.58thAASLD2007;AbstractLB4.加大剂量——正在进行的研究•机制：–提高疗程中的病毒学应答率就有可能提高SVR率•方式：–派罗欣®360mcg固定剂量±高剂量利巴韦林诱导治疗12周•正在进行的研究：–CHARIOT–PROGRESS新型小分子化合物的研发进展潜在的抗病毒靶点和治疗途径罗氏的研究着重于多聚酶和蛋白酶抑制剂未来5年潜在的抗病毒靶点和治疗途径干扰素多聚酶免疫调节剂治疗性疫苗宿主靶点抗病毒靶点酶进入抑制剂蛋白酶解旋酶受体进入抗病毒化合物与聚乙二醇干扰素联合应用的研究化合物分类派罗欣®佩乐能®R1626多聚酶抑制剂10R712810R7227/ITMN-191蛋白酶抑制剂10Telaprevir61Boceprevir02merimepodibIMPDH抑制剂10c