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1专业技术服务于制药工业科技提高人类健康生活ShanghaiTofflonScienceandTechnologyCo.,Ltd.上海东富龙科技股份有限公司2隔离技术在冻干生产核心区域中的应用上海东富龙科技股份有限公司郑效东31.无菌隔离系统在全球发展的现状和趋势2.隔离器在我国目前的发展状况和未来发展前景3.隔离器的基本概念4.隔离技术在无菌冻干生产核心区域中的应用5.传统无菌室与隔离器的对比分析主要内容41.无菌隔离系统在全球发展的现状和趋势2.隔离器在我国目前的发展状况和未来发展前景3.隔离器的基本概念4.隔离技术在无菌冻干生产核心区域中的应用5.传统无菌室与隔离器的对比分析主要内容52008年ISOLATOR统计数据62008年ISOLATOR统计数据72008年ISOLATOR统计数据82009年RABS统计数据91.无菌隔离系统在全球发展的现状和趋势2.隔离器在我国目前的发展状况和未来发展前景3.隔离器的基本概念4.隔离技术在无菌冻干生产核心区域中的应用5.传统无菌室与隔离器的对比分析主要内容10新版GMP专家讨论稿（摘录）附录一：无菌药品第四章隔离操作技术第十四条采用隔离操作技术能最大限度降低操作人员的影响，并大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。高污染风险的操作宜在隔离器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门、甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。物品进出隔离操作器应特别注意防止污染。隔离操作器所处环境的级别取决于其设计及应用。无菌操作的隔离操作器所处环境的级别至少应为D级。第十五条隔离操作器只有经过适当的验证后方可投入使用。验证时应当考虑隔离技术的所有关键性因素，如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。第十六条隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应进行常规监测，包括经常进行必要的检漏试验。11隔离器在中国的发展现状和趋势1.国内隔离器的发展还是处于初级阶段，有少量的制药厂进口几条隔离器生产线2.从世界欧美日制药强国来看，传统开放式的无菌室已经不适合要求越来越高无菌的需求3.中国日益提高对操作人员的保护，EHS安全管理势必会推动隔离技术的大力发展4.中国是世界上的原料药生产大国，越来越多的出口无菌原料药生产线中会用到隔离器5.新版GMP的实施加快隔离器在国内的发展6.自动化、隔离化是未来无菌注射剂未来发展的方向121.无菌隔离系统在全球发展的现状和趋势2.隔离器在我国目前的发展状况和未来发展前景3.隔离器的基本概念4.隔离技术在无菌冻干生产核心区域中的应用5.传统无菌室与隔离器的对比分析主要内容13产品空气水原料器具人员废弃物废气代表GMP所管辖的，被GMP控制代表不被GMP所管辖的，被相关的环境保护法控制什么是GMP？14为什么要用隔离技术1.相对于最终灭菌的产品而言，非最终灭菌产品的无菌操作工艺存在更大的变数。2.每一个操作过程中产生的错误都有可能导致产品的污染。3.一些手动或机械的操作在无菌操作过程中存在很大的污染风险。4.保护产品和保护操作人员的需要。5.法律法规的要求15Definitions国际上关于隔离技术的相关法律法规1.FDA2004-SterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing（无菌药品生产工艺指南）–cGMP2.EUGMP2008GuidelineforMedicinalProducts,Annex1（欧盟医药产品指南，附录1）3.PIC/S014-2:IsolatorsUsedforAsepticProcessingandSterilityTesting(隔离器在无菌过程和无菌测试中的应用）4.ISO14644-7:CleanroomsandAssociatedControlledEnvironments-SeparativeDevices（洁净室和相关受控环境－隔离装置）5.ISO13408-6AsepticProcessingofHealthCareProduct-Part6:Isolatorsystems(健康产品无菌工艺-隔离系统）6.AmericanGloveboxsocietyguidelineAGS-G001-20077.各国GMP的相关规定16屏障技术产品人员环境1环境2XX17常见的隔离系统¾RABS：Restrictiveaccessbarriersystems，限制通道的屏障系统。RABS可以分为主动式（Active）和被动式（Passive）¾C-RABS：Closed-restrictiveaccessbarriersystems，密闭式限制通道的屏障系统。¾ISOLATOR:隔离装置18传统无菌室HEPAClass100ISO5GradeA灌装机灌装头小瓶传送装置19被动式RABS20主动式RABS21封闭式RABSClass10,000ISO7ClassB22Isolator23几种隔离系统的区别项目O-RABSC-RABSISOLATOR与外界环境密封情况非密闭密闭密闭保护对象产品产品和操作者产品和操作者气流方向层流层流层流或湍流内部压力正压正压或负压正压或负压回风形式直接房间取排风自循环自循环压力控制不控制控制严格控制灭菌手动灭菌自动VHP自动VHP外部环境级别（EU-GMP）B级B级D级24传统无菌室与无菌隔离系统的比较项目传统无菌室无菌隔离系统对产品的防护程度与操作人员有关完全防护对操作人员的防护程度防护小完全防护所需能耗大小物料传递会导致无菌环境变差，与操作人员有关可以实现在无菌条件下快速传递工作环境的控制难以控制控制方便工作服的更换每天至少三次简单操作和维护成本高低25隔离系统所处外部环境最低为D级26隔离技术关键要素-手套（Glove）27隔离技术关键要素-半身衣（Halfsuit）28隔离技术关键要素-半身衣（Halfsuit）29限制人对无菌产品污染（太空服）30限制人对无菌产品污染（太空服）311.无菌隔离系统在全球发展的现状和趋势2.隔离器在我国目前的发展状况和未来发展前景3.隔离器的基本概念4.隔离技术在无菌冻干生产核心区域中的应用5.传统无菌室与隔离器的对比分析主要内容32冻干注射剂生产流程示意图配液过滤配液灌装自动进出料冻干机轧盖生物负荷控制过程GradeC无菌控制过程GradeB+AGradeB/C+A33隔离器墙体-软墙（Softwall）34隔离器墙体-硬墙（Hardwall）35隔离系统中的转移低级别区域传输转移区域人员器具材料(原材料、产品)洁净区域关键区域36RTP对接原理RTP无菌传输口37胶塞无菌隔离传输方案-1IsolatorRABSCleanroomBIOSAFE®CONNECTORSINGLE-USEBIOSAFE®PORTSTERILEComponentsBIOSAFE®BAGSINGLE-USESTERILEComponentsIsolatorRABSCleanroomIsolatorRABSCleanroomAseptictransferofsterilecomponents38隔离器在灌装线上的应用39灌装液体传输40胶塞无菌隔离传输方案-141胶塞无菌隔离传输方案-142胶塞无菌隔离传输方案-143胶塞无菌隔离传输方案-144胶塞无菌隔离传输方案-145胶塞无菌隔离传输方案-21.胶塞清洗和灭菌分离的方法，即胶塞清洗后使用蒸汽呼吸袋包装，然后在蒸汽灭菌机内灭菌。2.灭菌后胶塞运输至灌装机旁，在RABS胶塞缓冲区内去外包装后进入RABS。3.在RABS内用手套开内包装，之后加到灌装机的胶塞加料斗内。46胶塞无菌隔离传输方案-247隔离器内部废弃物的去除48带冻干机的灌装生产线压力设计（仅保护产品/无菌无毒产品）外部环境为D级49带冻干机的灌装生产线压力设计（保护产品同时保护人/无菌有毒产品）外部环境为D级缓冲隔离器50案例1：移动式自动进出料生产线RABS51AGV自动进出料小车52AGV移动小车生产线53RABS保护下的生产线54隔离系统在冻干机自动进出料系统上的应用AGV隔离装置55案例2：固定式自动进出料生产线c-RABS56固定式自动进出料系统实景照片57固定式自动出料药厂照片58固定式自动出料药厂照片59案例3：固定式自动进出料生产线c-RABS60c-RABS三维图61案例4：固定式自动进出料生产线Isolator62Isolator内部照片631.无菌隔离系统在全球发展的现状和趋势2.隔离器在我国目前的发展状况和未来发展前景3.隔离器的基本概念4.隔离技术在无菌冻干生产核心区域中的应用5.传统无菌室与隔离器的对比分析主要内容64隔离器的优点1.无菌室所需空间少2.洁净区的概念更清楚3.背景环境简单，只需D级，或者C级4.更衣程序变的简单5.更低的运行成本(空调、无菌服等)6.更好的对操作人员进行保护7.更好的保护产品的安全8.减少微生物的检测9.人员简化65隔离器的缺点1.隔离器往往需要借助于自动化设备，设备一次投资成本增加，对于设备的可靠性要求提高2.隔离器的清洗、灭菌必须被考虑3.设计时必须考虑人体工程学4.手套的完整性检测5.微生物的监测6.隔离器材料设计必须可以忍受H2O2的灭菌66洗瓶机隧道烘箱灌装、半加塞机冻干机轧盖机RBRABCm2100240GradeLayout：Isolator67ABCm220180320GradeLayout：Cleanroom洗瓶机隧道烘箱灌装、半加塞机冻干机手动进出料轧盖机68Cleanroom与Isolator对比ABC无菌室20180320隔离器100240Grade面积m2面积对比表假定：无菌室高度2.7m，隔离器有效净高度1mABC无菌室54486864隔离器100648Grade体积m3体积对比表每小时换气量对比表ABC总计无菌室32400291603456096120隔离器1620002592042120Gradem3/h假定：A级风速0.45m/s，B级换气次数（ACH）为60、C级ACH为40