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201014最大程度控制和降低污染——就《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则》专访王延伟专访话题：《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则》的实施重点是什么？专访对象：国家食品药品监管局济南医疗器械质量监督检验中心副主任王延伟记者：与植入性医疗器械生产企业一样，无菌医疗器械生产企业是首批实施《医疗器械生产质量管理规范》（以下简称《规范》）的对象之一，国家局专门出台了《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则》（以下简称《细则》）。目前无菌医疗器械生产企业在质量管理方面普遍存在哪些问题？王延伟：由于无菌医疗器械面广量大、种类繁多且复杂程度差别极大，虽然生产企业数量很大，但其中有相当一部分企业规模小、管理水平低、产品科技含量不高。目前无菌医疗器械生产企业在质量管理方面普遍存在以下四个问题：一是建立的质量管理体系不能全面、有效地实施和保持，现场检查前的准备工作和现场检查后制定的程序、规定或制度执行得不好，管理评审、内审等流于形式；二是对有些产品结构、生产技术和工艺比较简单，但却属于高风险产品的无菌医疗器械，企业的监视和测量手段不够完备。三是由于无菌医疗器械的生产设备一般都是普通工业产品生产用设备，于器械生产而言，存在着材质或结构的不当，对产品和生产环境造成不同程度的污染。四是卫生材料类无菌医疗器械生产企业洁净生产环境不能满足《细则》的要求。当然最突出的问题是委托灭菌的确认和日常控制问题。《细则》中规定：凡是采用湿热灭菌的企业要具备灭菌条件，采用环氧乙烷灭菌的提倡建立自己的灭菌手段。但有些企业出于环保的要求采用辐射灭菌，而这种方式一般需要委托进行。委托灭菌存在的主要问题是：由于委托企业缺少相应的技术人员和手段，加之受经济效益以及受托方的支持和配合等原因影响，灭菌过程确认工作做得不够规范；由于灭菌过程确认不规范，为了保证灭菌效果，普遍存在着过灭菌的情况。过灭菌除了对产品性能有一定影响外，对于使用非透气包装材料采用环氧乙烷灭菌的产品，还会造成环氧乙烷残留量超标，这对病人和医务人员的健康都是不利的。记者：《细则》即将实施，目前企业应该关注的重点环节有哪些？如何提高执行力？王延伟：《细则》由两大部分组成，一部分是适用于所有医疗器械生产和质量管理的“通用要求”，它的主要内容来源于YY/T0287（ISO13485）、医疗器械监管法规的要求；另一部分是仅适用于无菌医疗器械的“专用要求”，它的主要内容来源于YY0033、无菌医疗器械监管规章及监管经验总结。无菌医疗器械专用要求的主要内容有：生产环境要求，工艺用水和工艺用气要求，洁净区内设备和设施的要求，灭菌及其确认或无菌加工的控制要求，初包装、动物源性材料、无菌检验、产品留样等相关要求。而贯穿无菌医疗器械专用要求的一条主线就是：最大程度控制和降低污染。因此，企业关注的重点应是如何控制和降低微粒污染和微生物污染。为此，企业必须做好以下工作：一、根据产品预期用途、质量要求特别是加工工艺，分析、识别并确定在洁净室（区）内进行生产的过程。洁净室（区）的洁净度级别要符合“无菌医疗器械生产洁净室（区）设置原则”的要求。二、严格对直接接触无菌医疗器械的初包装材料的选用和生产环境的要求。与无菌医疗器械使用表面直接接触、不清洗即使用的初包装材料，宜遵循与产品生产环境洁净度级别相同的原则，使初包装材料的质量满足所包装无菌医疗器械的要求。若初包装材料不与无菌医疗器械使用表面直接接触，生产环境也不能低于300000级洁净区，并按照YY/T19633《最终灭菌医疗器械的包装》的要求对初包装材料进行选择，对包装过程进行确认。三、控制洁净室（区）内工艺用气。对进入洁净区内，在生产和检验等过程中使用的工艺用气，如压缩空气或其他气体应进行控制，以免对产品或洁净环境造成污染。要有气体净化处理装置，其原理和结构能满足产品质量要求；对于与产品使用表面直接接触的气体应进行验证，并进行日常控制，主要是控制和验证工艺用气中所含微生物和微粒（包括液体微粒）。四、监测并控制初始污染菌和微粒污染。灭菌能够杀灭微生物却不能去除热原，所以必须控制产品的初始污染菌，特别是对有微粒和热原要求的无菌医疗器械，因为产品初始污染菌直接影响灭菌工艺和灭菌效果。同时，对产品初始污染菌的监测还能反映洁净区的控制状况。五、加强动物源医疗器械风险管理。对于生产动物源医疗器械的企业，要按照YY/T0771《动物源医疗器械》系列标准的要求，对动物源医疗器械进行风险管理；对制造医疗器械的动物和组织的来源、收集和处置要进行有效控制；对采用动物组织或来源于动物组织制品的医疗器械，在生产中应对病毒与传播性海绵状脑病因子的去除和/或灭活确认进行控制。六、做好灭菌过程的确认和日常控制。在委托灭菌时，由于受托方的灭菌设备、设施不是针对某一企业的无菌医疗器械配备的，它的灭菌条件和灭菌工艺是否适合某个企业的某一产品必须经过确认。灭菌过程的确认应和受托方一起进行，并要求受托方按照标准规定进行日常控制，提供能满足质量追溯要求的灭菌过程和参数记录。七、控制和检测工艺用水。工艺用水的质量直接影响产品的质量，所以必须对工艺用水制备过程和水质进行控制，对工艺用水制备设备进行维护，并按《药典》的要求定期进行检测，确保工艺用水的质量。八、完善灭菌过程监测或无菌检测的手段，确保达到产品所要求的灭菌保证水平或无菌标准。企业须结合生产实际建立无菌检测实验室，包括无菌室、阳性对照室和/或微生物限度（产品初始污染）检测室，无菌检查应在环境洁净度10000级和局部洁净度100级的单向流空气区域内或隔离系统中进行，其全过程必须严格遵守无菌操作，防止微生物污染。记者：监管部门该如何促进《细则》的实施？王延伟：我认为要从培训、资源配置、质量管理体系文件的符合性和有效性及科学监管等方面入手。一、对企业进行《规范》和《细则》的培训和宣贯。监管部门要对企业领导和关键岗位人员进行书面考核或座谈，并对企业宣贯《细则》的情况进行全面检查。企业也要重视《规范》和《细则》的学习、培训和教育，进行包括管理层在内的全员培训。二、严格资源的配备。《细则》对于无菌医疗器械生产企业的资源配置提出了明确的要求，因此，监管人员在检查过程中要将资源配置作为关键要素，企业只有达到《细则》的要求方能通过检查。三、重视质量管理体系文件的符合性和有效性。文件的符合性是指，《规范》和《细则》有要求的，质量管理体系文件中必须做出规定；质量管理体系文件中的规定与《规范》和《细则》的要求必须一致；与产品质量有关的文件规定应有依据，如法规、规章或标准等，没有依据的应进行调研和论证或验证，并满足产品质量控制的要求；各种文件规定的内容应全面，能正确指导生产；相同的操作在不同的文件中规定应相同，作业指导性文件内容应正确并具有可操作性。文件的有效性是指，企业必须严格执行质量管理体系文件的规定，不仅要保证质量管理体系的运行正常、有效，而且要确保各个过程，特别是特殊过程和关键工序都处于受控状态。监管人员在检查中应抓住体系文件中相关联规定的关系，文件规定与实际运作的内在关系，综合分析、判断企业体系运行是否有效，避免用“对账单”式的检查方法。四、坚持科学监管的理念。体系检查应体现“支持企业技术进步”的原则，当遇到企业实际运作与《规范》和《细则》规定不完全相同，但其做法有利于保证产品质量时，不应简单否定。例如，《细则》规定“当生产过程中使用工艺用水时，应当配备相应的制水设备”，但如果某企业在产品生产中使用的是注射用水且用量很少，应当允许企业购买符合《药典》要求的灭菌注射用水。记者：《细则》实施过程中，容易出现哪些问题？该如何解决和预防？王延伟：在《细则》实施过程中容易出现两种情况：一是各地检查尺度不一致。对此，要不断加强对监管人员的培训，全面提高监管人员识别和确定质量管理体系运行有效性的综合判断能力，确保其在现场检查中严格按照《检查评定标准》开展工作。二是企业在检查前后不一致。即企业在现场检查前积极准备，现场检查时按《规范》和《细则》的要求运作，但在检查后却不能保持质量管理体系的有效运行。对此，应加强对企业质量管理体系的突击检查，使检查情况能够反映企业质量管理体系的真实运行状况。（中国医药报）rsdsyrx重庆大坪医院