19镇痛药

第十九章镇痛药长治医学院药理教研室李文媛22019/8/17目的要求掌握吗啡的药动学、作用、作用机制、用途和不良反应熟悉哌替啶的药动学、作用特点、用途及不良反应了解阿片受体分型及意义；了解阿片受体拮抗药的临床意义了解可待因、芬太尼、喷他唑辛、强痛定、纳洛酮及延胡索作用的主要特点。32019/8/17疼痛疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。可导致失眠、生理功能紊乱甚至休克。疼痛的意义伤害性刺激多种疾病的症状第一节概述疼痛部位和性质是诊断疾病的重要依据42019/8/17疼痛的分类：1.按性质分2.按部位分：躯体痛/内脏痛/神经性痛锐痛：尖锐、定位清、产生消失快钝痛：烧灼痛、定位模糊、产生慢、持续久52019/8/17缓解疼痛的药物作用于中枢神经系统的镇痛药解热镇痛抗炎药特点①镇静时，意识清醒，其他感觉不受影响；②镇痛作用大，反复应用易于成瘾。62019/8/17镇痛药的分类阿片受体激动药：吗啡、可待因、罂粟碱等阿片受体部分激动药：哌替定、安那度、芬太尼、美沙酮、镇痛新等其他类镇痛药：曲马朵、布桂嗪、罗通定72019/8/17第二节阿片受体激动药阿片罂粟未成熟果桨汁的干燥物，含20多种生物碱，按化学结构分为：菲类（镇痛作用）吗啡和可待因异喹啉类（松弛平滑肌）罂粟碱82019/8/1792019/8/17吗啡（morphine）吗啡是鸦片中最主要的生物碱，Morphine取自于希腊神话中的睡眠之神吗啡斯－Morphus；1848年从opium又提取甲基吗啡、罂粟碱；1874年合成二乙酰吗啡即海洛因，现成为当今世界最主要的非法滥用（drugabuse）102019/8/17案例一患者，男，54岁，车祸外伤，急诊拍片为右股骨干骨折合并同侧髋臼骨折急诊入院，入院当夜，疼痛加剧，难以入睡，查体：大腿肿胀畸形，足背动脉可及，足趾活动正常。遵医嘱予以吗啡10mg皮下注射，半小时后疼痛缓解，患者情绪好转并入睡。1.吗啡为什么对骨折引起的疼痛具有镇痛效果？2.吗啡止痛的机制是什么？112019/8/17一、体内过程1.吸收：口服吸收快，但首关消除明显，生物利用度低（25%），故常用注射给药2.分布：1/3与血浆蛋白结合，脂溶性低，仅少量通过血脑屏障（镇痛强大）；可通过胎盘、乳腺屏障3.代谢、排泄：主要在肝内与葡萄糖醛酸结合，吗啡-6-葡萄糖醛酸（有药理活性），由肾脏排泄4.t1/2=2~3h122019/8/17二、疼痛的产生及镇痛机制1.痛刺激→感觉神经末梢→传入神经（Glu和P物质等）→接受神经上受体→传入中枢（疼痛）2.镇痛机制脑内有阿片样物质—内源性阿片肽（脑啡肽）与受体结合，抑制感觉神经末梢释放一种兴奋性递质（P物质），从而干扰痛觉冲动传入中枢。脑内有多种阿片受体（μ、δ、κ、σ），不同受体分布及效应均不同。吗啡类药物是通过与不同脑区的阿片受体结合，模拟内阿片肽而发挥作用的。132019/8/17阿片受体阿片受体的分布：脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质——与疼痛有关边缘系统、蓝斑核——与情绪及精神活动有关中脑盖前核——与缩瞳有关；孤束核——与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感张力血压有关(↓)脑干极后区、迷走神经背核———胃肠活动142019/8/17阿片受体亚型及效应亚型效应痛觉呼吸心率血压瞳孔精神情绪——欣快、成瘾镇静？欣快幻觉、谵妄欣快152019/8/17含脑啡肽的神经元P物质痛觉感受神经元镇痛药P物质受体传入中枢接受神经元脑啡肽作用机制示意图162019/8/17三、药理作用1.中枢神经系统作用（1）抑制作用（三镇一抑制）镇痛：强大，对各种疼痛有效（脊髓胶质区、丘脑、中脑导水管）镇静：消除紧张/恐惧/焦虑，对疼痛的耐受力↑（边缘系统、蓝斑核）镇咳：抑制咳嗽反射（孤束核阿片受体）呼吸抑制172019/8/17呼吸抑制小剂量：呼吸变慢而深大剂量：呼吸慢而浅，急性中毒：频率3~4次/分，致死主要原因机理：作用于脑干臂旁核的阿片受体，降低中枢对CO2的敏感性，抑制延髓脑桥呼吸调整中枢抢救：人工呼吸、给氧；拮抗药纳洛酮（2）兴奋作用催吐：（延脑催吐化学感受区CTZ）缩瞳：（中脑盖前核）中毒指标：针尖样瞳孔182019/8/172.平滑肌兴奋作用胃肠道平滑肌张力增加：使肠道推进性蠕动减弱；抑制消化液分泌，导致便秘支气管平滑肌张力增加：支气管哮喘禁用括约肌张力增加：胆绞痛、肾绞痛选用吗啡+阿托品膀胱括约肌张力增加：导致排尿困难192019/8/173.心血管系统扩张血管：体位性低血压颅内血管扩张：颅内压↑机理：①促组胺释放②降低中枢交感张力③抑制呼吸，升高体内CO2202019/8/171.镇痛适用剧痛，包括严重创伤、烧伤、枪伤及晚期癌肿疼痛四、临床应用内脏绞痛如胆绞痛、肾绞痛等，需与解痉药合用心梗引起的疼痛，血压不低可使用212019/8/172.心源性哮喘由于左心衰突发性急性肺水肿而引起呼吸困难，综合治疗包括：强心苷、氨茶碱、利尿及吸氧外，静注吗啡可产生良好效果。机理：①扩张外周血管，减轻心脏负荷，促肺水肿液吸收。②镇静（欣快），消除紧张、焦虑、恐惧情绪③降低呼吸中枢对CO2敏感性。对心源性哮喘伴休克昏迷和严重肺功能不全者禁用；支气管哮喘禁用。222019/8/173.止泻：急慢性消耗性腹泻细菌感染者同时应用抗生素232019/8/17五、不良反应1.一般不良反应呕吐、便秘、排尿困难、体位性低血压、呼吸抑制2.耐受性、成瘾性连续应用吗啡可出现明显的耐受性（3~5天）最终成瘾，一旦停药则出现戒断症状（流涕、哈欠、惊厥、BP↑、大小便失禁等）。严格管理，合理应用，适当脱瘾治疗。242019/8/173.急性中毒用量过大引起表现：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小，血压下降、紫绀、少尿、体温下降，甚至休克、呼吸麻痹。抢救：人工呼吸，适量给氧，以及静脉注射阿片受体阻断药—纳洛酮治疗。呼吸麻痹是致死的主要原因252019/8/17禁忌症新生儿、婴儿；禁用于孕妇、产妇、哺乳妇。对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程禁用于支气管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作用和组胺释放使支气管收缩颅脑外伤、颅内压增高者禁用。脑血管扩张肝功能不全者慎用。诊断未明的疼痛如急腹症不应盲目止痛。胆绞痛者不能单独使用。262019/8/17可待因(codeine)又名甲基吗啡，在肝内代谢，约有10%脱甲基后转化为吗啡。特点①镇咳作用较强（1/4）；②镇痛作用弱（1/12）；③镇静作用不明显，对呼吸中枢的抑制也较轻，欣快感与依赖性弱于吗啡用途①缓解中等程度疼痛；②干咳、剧咳272019/8/17药理作用1.镇痛=1/7~1/10吗啡，作用维持时间2~4h，2.镇静、抑制呼吸、催吐、心血管作用，致欣快=吗啡；3.不同于吗啡：无镇咳、无便秘（止泻）、不抑制产程、瞳孔变化不大。哌替啶pethidine(dolantin，度冷丁）282019/8/17临床应用1.作为吗啡的替代品，用于各种剧痛2.心源性哮喘3.人工冬眠（冬眠合剂)4.麻醉前给药度冷丁氯丙嗪异丙嗪可用于分娩止痛，但临产前2~4小时内不宜用，以防抑制新生儿呼吸;治疗胆绞痛时，需合用阿托品。不用于止咳、止泻292019/8/17不良反应1.恶心、呕吐、口干、眩晕、出汗、心悸、体位性低血压，偶可致震颤、肌肉痉挛、反射亢进甚至惊厥；中毒解救可配合抗惊厥药；2.久用也可成瘾；3.禁忌症与吗啡同302019/8/17美沙酮(methadone)1.可口服，血浆半衰期15~40h2.镇痛强度与相似吗啡，其它作用（镇静、抑制呼吸、缩瞳、便秘等）弱于吗啡，戒断症状轻3.用途①镇痛（各种原因导致的剧痛）；②脱毒：先口服美沙酮，再注射吗啡，无欣快感，无戒断症状，使毒品成瘾性↓312019/8/17芬太尼(fentanyl)1.作用与吗啡相似，主要激动μ受体，为短效镇痛药，镇痛效力为吗啡的100倍。大剂量产生肌僵直和呼吸抑制。2.用途：复合麻醉、神经阻滞镇痛、蛛网膜下腔给药用于术后止痛（止痛泵）。3.禁忌症：支气管哮喘、重症肌无力、颅脑肿瘤、脑外伤昏迷、两岁以下儿童。322019/8/17第三节阿片受体部分激动药喷他佐辛(pentazocine，镇痛新)1.为阿片受体部分激动剂，主要激动κ、σ受体，但拮抗μ受体。2.其镇痛效力为吗啡的1/3，呼吸抑制为吗啡的1/2，对心血管兴奋而非抑制；3.成瘾性很小，在药政管理上已列入非麻醉品；4.用于各种慢性剧痛332019/8/17第四节其他镇痛药曲马朵（tramadol）1.与阿片μ受体的亲和力大，有弱的μ受体激动作用，能抑制NA、5-HT再摄取。2.对急慢性疼痛有效，镇痛效果强大而成瘾性低3.多见用于各种术后止痛、癌痛、分娩痛等的治疗342019/8/17延胡素乙素及罗通定（rotundine）从中药延胡索提取有效成分，镇痛作用：哌替啶＞罗通定＞解热镇痛药，持续2~5h。其机制与阿片受体及前列腺素无关。具有催眠作用，不会成瘾。可用于癌痛、头痛、牙痛及肝胆系统所致钝痛。352019/8/17第五节阿片受体拮抗剂纳洛酮(naloxone)竞争性拮抗各型阿片受体。本身无药理活性及毒性；但能迅速翻转吗啡的作用，诱发戒断症状（诊断吗啡中毒）。应用：①用于吗啡急性中毒解救；②阿片类成瘾者的鉴别诊断。③新用途乙醇中毒、休克、脊髓损伤、中风、脑外伤④工具药研究镇痛药362019/8/17癌症的三阶梯止痛法是一种根据患者的疼痛程度不同而分别使用不同等级止痛药物为治疗原则的止痛方法。作为一种最常用且极为有效的止痛方法，为世界卫生组织(WHO)大力推荐，已被广泛地应用于治疗各类慢性疼痛。使用三阶梯止痛法的前提是要学会癌痛等级的评估。372019/8/17第一阶梯轻度疼痛给予非阿片类(非甾类抗炎药)加减辅助止痛药。注意：非甾类止痛药存在最大有效剂量(天花板效应注)的问题。常用药物包括扑热息痛、阿司匹林、双氯芬酸盐、加合百服宁、布洛芬、芬必得(布洛芬缓释胶囊)、消炎痛、吲哚美辛、意施丁(吲哚美辛控释片)等等。第二阶梯中度疼痛给予弱阿片类加减非甾类抗炎药和辅助止痛药。弱阿片类药物也存在天花板效应。常用药物有可待因、强痛定、曲马多、奇曼丁(曲马多缓释片)、双克因(可待因控释片)等等。382019/8/17第三阶梯重度疼痛给予阿片类加减非甾类抗炎药和辅助止痛药。强阿片类药物无天花板效应，但可产生耐受，需适当增加剂量以克服耐受现象。以往认为用吗啡止痛会成瘾，所以不愿给患者用吗啡，现在证明这个观点是错误的———使用吗啡的癌痛患者极少产生成瘾性。此阶梯常用药物有吗啡片、美菲康(吗啡缓释片)、美施康定(吗啡控释片，可直肠给药)等等。392019/8/17思考题1.试述吗啡的药理作用及临床应用。2.吗啡为何可用于治疗心源性哮喘？3.与吗啡比较，哌替啶有哪些特点？4.吗啡急性中毒可用何药抢救？为什么？402019/8/17