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邵医药剂科1Q1：庆大霉素针和阿米卡星针为何常规推荐一日剂量集中使用？A1：1、传统给药方案常以8～12h间隙给药，此时细菌正好耐药性最大，氨基苷类的再次暴露，不仅起不到杀菌作用，还会使耐药性加强。2、氨基苷类毒性关键是药物进入耳肾细胞内，而耳肾细胞摄取氨基苷类的过程是一个饱和过程，药物浓度增加，细胞摄取不会再增加。氨基苷类Cmax／MIC比值达8～10倍时，临床有效率可达90％，日剂量集中1次使用，才有可能达到较理想的Cmax／MIC；以上二者日剂量1次使用与传统方案相比，疗效不变或有所增加且某些耳、肾毒性显著减少。邵医药剂科2Q2：时间依赖性抗菌药物如果给药频度过低会有什么后果？A2：时间依赖性抗菌药物如果给药方法不当，可使药物浓度维持于亚致死量，非但不能将细菌杀死，反而可对菌群产生选择，导致耐药变异菌生长，使其逐渐占据菌群的支配地位。因此为防止耐药性的产生，应将药物的亚致死量时间降至最短，才能取得理想的疗效。邵医药剂科3抗茵药物按抗菌活性与血药浓度或作用时间的相关性可分为：1、浓度依赖性2、时间依赖性且半衰期较短3、时间依赖性且抗茵活性持续时间较长对临床用药有一定指导意义，可促进我院合理应用抗生素。邵医药剂科4MIC只表示一种药物对某一株细菌作用的强弱，MIC越低说明药物对相应的病原菌作用越强，但它不能说明药物杀菌活性的持续时间、杀菌率和能否通过提高浓度来增强杀菌活性，也不能说明抗菌药物是否有PAE。邵医药剂科5浓度依赖性抗菌药物药物浓度是决定临床疗效的因素。即药物血浓度升高，杀菌活性增强。此类药物剂量对细菌的清除起着非常重要的作用而药物暴露的时间就不那么重要了。包括氨基苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、甲硝唑等，特点是具有首剂效应(Thefirst－exposureeffect，FEE)和较长的抗菌药物后效应邵医药剂科6氨基糖苷类体外、动物及临床试验均显示当革兰阴性菌暴露于氨基苷类时，在给药后2h发生显著的适应性耐药，6～16h耐药性最高，24h细菌的敏感性部分恢复，40h左右完全恢复。邵医药剂科71、传统给药方案常以8～12h间隙给药，而在此时细菌正好耐药性最大，氨基苷类的再次暴露，不仅起不到杀菌作用，还会使耐药性加强。2、氨基苷类毒性关键是药物进入耳肾细胞内，而耳肾细胞摄取氨基苷类的过程是一个饱和过程，药物浓度增加，细胞摄取不会再增加。氨基苷类Cmax／MIC比值达8～10倍时，临床有效率可达90％，大多数氨基苷类药物，将日剂量集中1次使用，才有可能达到较理想的Cmax／MIC；国内外的研究结果都表明，氨基苷类日剂量1次使用与传统方案相比，疗效不变或有所增加且某些耳、肾毒性显著减少。邵医药剂科8庆大霉素针用于治疗敏感革兰阴性杆菌，如败血症，下呼吸道、盆腔、腹腔、皮肤软组织、复杂性尿路感染，以及中枢神经系统感染，如脑膜炎、脑室炎。邵医药剂科9表12006年4月本院庆大霉素针（2ml，80mg）使用情况分析用药频度病人数（人）百分比（％）Qd68BID4661Q12h912Q8h1216TID34合计76100邵医药剂科10说明书（金陵药业，2ml/8万单位，10mg为1万单位）推荐80mgQ8h，或者5mg/kgQd，肌肉注射或者静滴皆可，一日一次静滴时糖水或盐水不少于300ml，30－60分钟。分析表1数据可以看出，BID甚至更高频度的用法达到92％，这符合说明书推荐，但是医生改变用药习惯，采用每日一次给药的方法，会达到更好的治疗效果。邵医药剂科11爱大针剂日均使用量均在0.1-0.3g，符合说明书推荐。使用频度情况见表2，从表中数据可以看出，BID用法占53％，这符合说明书推荐用法。QD的用法仅占27％。说明书具有法定效力，但是有滞后效应，不一定符合当前理论发展。推荐使用200mg加入100ml盐水或糖水中，静滴1小时，连用3－7天（见15版）。邵医药剂科12阿米卡星用法类似,对于敏感菌引起的全身感染15mg/kg，一日一次，一日不超过1.5g，100－200ml，30－60分钟，疗程不超过10天。邵医药剂科13氟喹诺酮类在动物模型中亦呈现类似结果，但与氨基糖苷类相比，其不良反应有明显的浓度依赖性，而限制了临床使用较高剂量，为此其评价参数选用AUC／MIC，除t1/2（β）较长者外，目前尚不建议日剂量集中使用。邵医药剂科14左克(左氧，0.1g/2ml)属于3代喹诺酮类，对革兰阴性、阳性菌和沙眼衣原体均有较好抗菌作用，广泛用于呼吸、泌尿、生殖、皮肤软组织、肠道感染和败血症等。单次静注0.3g，半衰期6.28小时。邵医药剂科15表2006年4月本院左克针使用情况分析用药频度病人数（人）百分比（％）Qd4716BID15051Q12h6522Q8h207Q6h52TID52合计292100邵医药剂科16推荐用法：成人每日0.4g，分2次加入250－500ml糖水或盐水静滴。重度感染剂量可增加到0.3g每次。邵医药剂科17氟罗沙星葡萄糖针(千乐安，0.4g/100ml)，半衰期长（9-13小时），有效浓度可维持24小时。邵医药剂科182006年4月千乐安使用情况分析用药频度病人数（人）百分比（％）QD79BID4255Q12h1621Q8h8（1例Q6h）11TID34合计76100邵医药剂科19推荐用法：避光缓慢静滴（至少45分到60分钟），一次0.2-0.4g，每日一次即可。同时应大量饮水，防止尿液结晶，日尿量保持1200－1500ml以上。从表4可以看出，该药物在使用频度和剂量上都不甚合理，不当频度高达91％。值得关注。邵医药剂科20加替沙星氯化钠(海超针，0.2g/100ml)，半衰期长（7-14小时），在推荐剂量范围内Cmax和AUC随剂量成比例增加，有效浓度可维持24小时以上，3天达到血药稳态浓度。应避光缓慢静滴，一次0.2-0.4g，每日一次即可。从表5可以看出，该药物不当使用与氟罗沙星类似。邵医药剂科21时间依赖性且半衰期较短的抗菌药物药物浓度维持在病原菌的MIC以上的时间，对于病原菌的清除甚为关键，这类抗菌药物的浓度在MIC的4～5倍时杀菌作用即处于饱和状态，盲目加大剂量毫无意义，而血清和组织浓度低于MIC时，细菌则很快开始继续生长。这类抗菌药物包括多数β－内酰胺类、林可霉素类等。邵医药剂科22时间依赖性抗菌药物如果给药方法不当，可使药物浓度维持于亚致死量，非但不能将细菌杀死，反而可对菌群产生选择，导致耐药变异菌生长，使其逐渐占据菌群的支配地位。因此为防止耐药性的产生，应将药物的亚致死量时间降至最短，才能取得理想的疗效。邵医药剂科23内酰胺类抗菌药物对各种革兰阳性菌有1～3hPAE，对各种革兰阴性菌，除碳青霉烯类有最长2h的PAE外，其余药物缺乏PAE，因此，它们维持血清药物浓度的时间主要取决于半衰期。(1)t1/22h的β－内酰胺类抗菌药物给药1～2g，可使TMIC达12h(如头孢替坦、头孢尼西)到24h(如头孢三嗪)；(2)t1/2介于1～2h的β－内酰胺类(头孢他啶、头孢唑啉、氨曲南等)每日2～3次给药，即可使大部分给药间隔时间中药物浓度高于MIC；(3)其他头孢菌素和大多数青霉素类的t1/2为30min，推荐用法为每4～6h给药一次，需每日超过三次给药；(4)假如药物对靶致病菌的效价甚高，则只需少次给药即可达到足够的血药浓度超过MIC时间。头孢噻肟尽管t1/2介于1～2h，因对常见致病菌的MIC值都很低，只需每隔12h给药就足以治疗下呼吸道感染。通常只有当这些抗菌药物的血清浓度大于MIC的时间超过给药间隔时间的40％(青霉素类)至50％(头孢菌素类)时，疗效才较明显。邵医药剂科24舒普深针(头孢哌酮0.5g/舒巴坦0.5g)广谱抗菌，单用即可治疗绝大多数感染，广泛用于敏感菌引起的呼吸、泌尿、生殖、皮肤软组织、腹腔内、肠道、骨骼＆关节感染和败血症、脑膜炎等。邵医药剂科25静脉注射后，舒巴坦半衰期约1小时，头孢哌酮约1.7小时，理论上应每日2-3次给药。说明书推荐每日2次的用法符合规定。从表6可以看出，该药用药频度基本符合理论规定，但也存在部分（12％）不合理用法。邵医药剂科262006年4月本院舒普深针使用情况分析用药频度病人数（人）百分比（％）QD1712BID8762Q12h1511Q6h10.5Q8h1913TID21.5合计141100邵医药剂科27时间依赖性抗菌药物如果给药方法不当，可使药物浓度维持于亚致死量，非但不能将细菌杀死，反而可对菌群产生选择，导致耐药变异菌生长，使其逐渐占据菌群的支配地位。邵医药剂科28推荐标准用法：一日2－4g(1：1头孢哌酮/舒巴坦，即2－4瓶)分2次给予，溶于糖水或盐水中至少静滴15－60分钟。严重或难治感染日剂量可增加道8g，分2次。邵医药剂科29时间依赖性且抗菌活性持续时间(PAE)较长的抗菌药物呈现很小的浓度依赖杀菌作用，并表现一定的PAE；同时也具有时间依赖性杀菌作用。用药方案目标是延长药物的接触时间，并允许药物浓度在投药间隔的相当大的时间区间低于MIC。这类抗菌药物包括大环内酯类、链阳霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药物等。邵医药剂科30大环内酯类药物与其他抗菌药不同，在组织与细胞内浓度常较同期血浓度高，在研究其PK／PD时必须加以考虑，不能以血药浓度为分析基础，应将感染部位药物浓度或细胞内药物浓度结合MIC进行分析，这也增加了研究难度。大环内酯类药物由于各药物在体内情况及药效特征差异，难于用某一参数描述PK／PD特性，就克拉霉素、罗红霉素而言，当血浓度较高时，TMIC对临床效果有相关性，当血浓度较低时还需考虑AUC情况，一般TMIC的期望值为50％。但有关研究结果差别较大，没有统一的结论，有必要广泛的研究。邵医药剂科31克拉仙片(克拉霉素0.25g)血半衰期3-5小时，每日2次，每次0.25-0.5g，2-3天即可达到稳态血药浓度。稳态时，14-OH克拉霉素浓度不再随克拉霉素剂量成比例增加。因此，该药没有必要增加服用剂量和频度。表7是2006年4月本院克拉仙片使用情况分析，比较规范。邵医药剂科322006年4月本院克拉仙片使用情况分析用药频度病人数（人）百分比（％）Qd1913BID7853Q12h3021Q8h1410QID11TID43合计146100邵医药剂科33推荐用法：1片bid，难治或严重感染2片bid，疗程6－14天。分支杆菌感染2片bid，牙原性感染1片bid，仅在清除幽门螺旋杆菌的二联用药时会达到2片tid。邵医药剂科34碳青霉烯类抗菌药物亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的PAE，故临床应用该类药物可适当延长药物给药间隔时间，采取每日1～2次的给药方案。表8是泰能使用情况分析，基本符合说明书推荐的1-4g分2-4次给予的用法。具体采取哪种给药方案，有待循证医学验证。邵医药剂科352006年4月本院泰能针使用情况分析用药频度病人数（人）百分比（％）Qd820BID2356Q12h717Q8h37合计41100邵医药剂科36总结氨基糖苷类：庆大、丁卡、爱大氟喹诺酮类：左克、氟罗沙星、加替沙星B内酰氨类：舒普深、大环内酯类：克拉仙片碳青霉烯类：请大家考证