ANCA相关性血管炎――诊断、治疗进展

上海交通大学医学院附属仁济医院风湿病学科鲍春德ANCA相关性血管炎——诊断、治疗进展血管炎是指血管壁内或穿透血管全身的炎症，可引起血流异常，血管完整性破坏。它可累及全身一个或多个脏器，累及多种类型的血管，而以某一种血管类型累及为主。血管炎症，破坏的后果，造成受累血管所供血的组织缺血，炎症。定义诊断困难：较少见，发病率低临床表现差不多全身血管均可受累根据临床症状难以作出诊断系统性血管炎的诊断多脏器累及，持续时间长（如皮疹，关节炎，垂足，肺肾累及）不同年龄组患同一种病变，如中风，心梗全身症状与体征不符如何提示血管炎系统性血管炎分类1993年，ChapelHillConsensusConference大血管血管炎：巨细胞（颞）动脉炎多发性大动脉炎中等大小血管血管炎：结节性多动脉炎（PAN）川畸病（KawasakiDis.）小血管血管炎：Wegener‘s肉芽肿，Churg-Strauss综合征，显微镜性多动脉炎，Henoch-Schonlein综合征(紫癜)原发性冷球蛋白血症，皮肤白细胞破屑性血管炎Wegener’s肉芽肿ANCA-相关血管炎Churg-Strauss综合征显微镜下多动脉炎（MPA)非ANCA-相关血管炎-结节性动脉炎等血管炎的分类血管炎？•不明原因的系统性病变•组织血管缺血的症状完整的病史及体格检查评估系统累及的程度尿常规，血Cr，胸片，CNS影像学，CSF，CPK，EMG，EKG，超声血清学检查ANAs，RF，CH50,冷球蛋白，肝炎抗原，ANCA，APL，LAC符合诊断标准？明确诊断？No治疗Yes血培养，活检，经食道心脏超声，血管造影No血管炎诊断血管炎中等大小血管炎（结节性多动脉炎，Kawasaki’s病）小血管血管炎ANCA-相关血管炎（Wegener’s肉芽肿，mPA,Churg-Strauss综合征，药物诱发）非ANCA-相关血管炎副肿瘤性小血管炎免疫复合物小血管炎Henoch-schonlein紫癜冷球蛋白血症结缔组织病相关性血管炎无感诱发血管炎炎症性肠病血管炎血管炎的诊断大血管炎（巨细胞动脉炎，Takayasu’s病小血管炎鉴别诊断小血管炎ANCA-相关小血管炎（WG，mPA,Churg-StraussSyn非ANCA-相关血管炎Henoch-Schouleinpurpura冷球蛋白血症冷球蛋白？肉芽肿？有无有无有无Asthma和嗜酸性细胞增多？MPAWGChurg-Strauss综合征IgA-沉积？有无其他血管炎（如炎症性肠病性血管炎等特异性检查1ANCA2活检3血管造影4非侵入性影像检查抗中性白细胞胞浆抗体（ANCA）P－ANCA：抗髓过氧化酶（Myeloperoxidase）与肾小球肾炎，Churg-Strass血管炎，系统性坏死性血管炎综合征有关C－ANCA：抗蛋白酶－3与Wegener肉芽肿（90％）相关结合临床特征，ANCA阳性有助于诊断单纯免疫荧光阳性意义不大，单MPO阳性意义也不大ANCA阴性不能排除ANCA-相关的血管炎持续ANCA阳性，而临床病情已缓解无需继续治疗ANCA转阴性后对变成阳性，要警惕疾病复发ANCA临床意义易累及肾脏、呼吸系统、神经系统ANCA阳性肺部影像学、肾脏活检、EMG检查有特征性ANCA相关血管炎受累系统表现全身发热、体重减轻、乏力肌肉骨骼肌痛、关节痛皮肤高出皮肤的紫癜，荨麻疹肾脏蛋白尿、血尿、肾功能不全坏死性肾小球肾炎呼吸道呼吸困难，咳嗽，咯血肺部浸润，ILD，肺出血神经系统周围神经病变（单神经炎）ANCA—相关血管炎的临床特征特征WGMPAChurg-straussSynANCA阳性率80~90%70%50%ANCA抗原PR3MPOMPO〉PR3MPO〉PR3肉芽肿病变有无有ENT+++—++眼部受累眼眶假性肿瘤巩膜炎、色素膜炎少见少见肺部受累结节、浸润空洞、肺泡出血肺泡出血嗜酸，肺泡出血肾脏结节性坏死性肾小球肾炎结节性坏死性肾小球肾炎结节性坏死性肾小球肾炎心脏受累少见少见心衰周围神经病变10%58%78%嗜酸性细胞↑轻度无显著ANCA相关性血管炎临床特征肺部表现肺的表现发病时(％)总发生率(％)肺累及4587放射学发现肺浸润2567肺结节2358肺症状咳嗽1946咯血1230胸膜炎1028支气管镜检查：排除感染肺功能检查：阻塞性通气障碍WG：肺活检所见病理所见发生率（％）开胸肺活检血管炎＋坏死89肉芽肿＋坏死90肉芽肿＋血管性坏死91经支气管镜活检血管炎7肉芽肿＋血管炎5项目阳性例数百分率（%）发热、乏力2871.7肺脏累及2769.2肾脏累及2358.9关节疼痛2051.3皮疹1128.2周围神经病变923.0鼻塞、鼻衄615.3腹痛37.6耳鸣、耳痛37.6结膜炎25.139例ANCA相关性血管炎患者的临床表现项目阳性例数百分率（%）血沉39100血色素减低2051.3尿常规异常（血尿、蛋白尿）2358.9肌酐升高615.3MPO-ANCA阳性1846.1PR3-ANCA阳性410.239例ANCA相关性血管炎患者的实验室检查26%21%10%43%显微镜下多血管炎韦格纳肉芽肿变应性肉芽肿性血管炎其他39例ANCA相关性血管炎患者的分类Churg-StaussChurg-StraussMicroscopicPolyangiitisMicroscopicPolyangiitisMicroscopicPolyangiitis1.哮喘2.外周血嗜酸性粒细胞增多，大于分计数的10%3.单发性或多发性神经炎4.非固定性肺内浸润5.副鼻窦炎6.血管外嗜酸性粒细胞浸润美国风湿病协会1990年Churg-Strauss综合征分类诊断标准中老年患者，不明原因发热，皮疹，神经炎等肾脏损害肺部累及P-ANCA阳性肾或肺组织活检MPA诊断PAN与MPA的区别特征PANMPA受累血管类型中及小A.小血管（Cap，(肌肉A.)微静脉，微动脉）肾累及肾血管炎伴肾血管性高血压，血管瘤＋－急进性肾小球肾炎－＋＋肺病变肺出血－＋周围N.病50－80％10－20％复发＋实验室检查ANCA（20％）＋（50－80％）HBV感染＋－异常动脉造影（微动脉痛，狭窄）＋－血管炎治疗阶梯疾病第一线治疗第二线治疗第三线治疗PAN(HBV相关)PEX+抗病毒药+CSCS+PEX+CYCIVIgPANCYC+CSAZA+/-CS肾移植MPACS+CYCIVIgCSSMYC+CSWG(诱导缓解)CYC+CSMTX+CS(局限性)PEXTMP+SMZAZAMYCIVIgWG(维持治疗)AZA+CSMTX+/-CSCYC+CSTMP-SMZMYCCyALefWG（复发）CYC+CSIVIgAnti-CD4/CD52TNF-a拮抗剂Anti-CD20ANCA相关性血管炎治疗诱导缓解——标准治疗（激素+CTX）维持治疗——CTX、Aza、MTX在使疾病缓解方面，CTX冲击治疗优于持续给药感染发生率低复发率两者无显著差异终末期肾衰竭或死亡方面两者无显著差异Kirstendecoroot，etal.NephrolDialTransplant(2001)16:2018~2027CTX冲击治疗ANCA相关性血管炎的疗效及不良反应（与口服比较）KirstendeGroot,etal.NephrolDialTransplant(2001)16:2018-2027KirstendeGroot,etal.NephrolDialTransplant(2001)16:2018-2027KirstendeGroot,etal.NephrolDialTransplant(2001)16:2018-2027治疗反应不佳的因素(n=334)女性，抗Proleinase-3水平，肌酐↑，肾病理示慢性积分增高Hoganetal.AnnalsofInternalMed.2005;143:621-631复发预测因素抗Proleinase-3水平，肺累及，上呼吸道累及3例表现为ANCA-PR3升高，分别为96、88和89U/L（平均914.36U/L，正常参考值5U/L），在分别免疫吸附治疗5次、4次和5次后下降至16.8、21和28U/L（21.935.66U/L），下降显著（p=0.006）.1例表现为ANCA-MPO升高，免疫抑制治疗前为11U/L（正常参考值5U/L），经4次治疗后抗体水平降至正常范围（2.4U/L），下降显著。免疫吸附治疗ANCA相关新月体肾炎020406080100120第一次治疗前第一次治疗后第二次治疗前第二次治疗后第三次治疗前第三次治疗后第四次治疗前第四次治疗后第五次治疗前第五次治疗后02468101214免疫吸附治疗时患者抗体水平变化情况Rituximab（抗CD20）治疗难治性WG方法：375mg/m2/weekx4结果：10例病人全部缓解半年内完全停用激素随访1年，1例复发ANCA↓，CRP↓，ESR↓，IgM↓KarimaA,etal.Ajrccm2005;10.13B细胞在ANCA相关性血管炎发病机理中的作用抗原提纯功能表达co-stimulatory分子产生细胞因子调节树突状细胞，T细胞的分化及激活产生自身抗体TNF-a拮抗剂（infliximab)治疗ANCA相关性血管炎Etanercept联合标准治疗WG——双盲、安慰剂对照治疗方案：标准治疗Prednison:0.5-1.0mg/kg/dCTX：2mg/kg/d局限性WG：MTX15-25mg/w激素减量6个月中停用激素3-6个月内如病情缓解，停用CTX，改用MTX（维持12月），随后剂量每月减2.5mg如病人肌酐超过2mg/dl，改用Aza2mg/kg/d，12个月后每月减25mg结果结论标准治疗能使少数病人持久缓解Etanercept不能提高标准治疗的疗效即使用短疗程的CTX亦可导致严重不良反应39例患者均予以强的松1mg/kg治疗4—6周，同时给予CTX0.1--0.2mg/d口服或0.6—1.0g/月静滴6—12个月症状及实验室指标缓解后予以硫唑嘌呤，羟基氯喹，MTX，骁悉等口服6例复发患者中有2例为单用激素治疗，未用免疫抑制剂；4例患者自行停药而致复发39例ANCA相关性血管炎患者的治疗62%15%23%缓解复发死亡15.339例ANCA相关性血管炎患者的愈后39例ANCA相关性血管炎患者平均年龄48.2岁，其中男19例，女20例45%11%11%33%韦格纳肉芽肿显微镜下多血管炎变应性肉芽肿性血管炎其他39例ANCA相关性血管炎死亡病例分布感染CSS心衰WG肾衰原因不明感染CSS心衰WG肾衰原因不明39例ANCA相关性血管炎死亡病例原因分析N（%）1年内〉1年活动性血管炎7（19）70感染12（32）66恶性肿瘤3（8）03心血管疾病13（35）49肾功能不全2（5）02总数371720Slotetal:SurvivalinPR3-ANCAassociatednephritis.KidneyInternational2003;63:670-677ANCA相关血管炎及预后因素RR95%（I）P值一年内死亡诊断时的年龄（每增加1年）1.101.04-1.160.001诊断时需透析3.581.01-12.70.05CRP水平（每增加1mg/L)1.011.00-1.020.045一年以后死亡（n=68)诊断时的年龄（每增加1年）1.091.03-1.150.002男性5.751.25-26.50.025需继续透析4.151.43-12.00.009Slotetal:KidneyInternational2003;63:670-677与死亡相关的危险因素小结ANCA相关性血管炎并不少见，死亡率较高认识ANCA相关性血管炎的临床特征对早期非常关键ANCA阳性有助于诊断，但阴性不能排除ANCA相关性血管炎糖皮质激素加上环磷酰胺是诱导缓解的标准治疗方案减少复发，防治感染（如合用SMZco是降低死亡率的关键巨细胞动脉炎(GiantCellAr