1一般药理学

1。一般药理学一般症状为0.1Tamibaroten〜50mg/kg的小鼠的影响观察。对中枢神经系统，10mg/kg以上麻醉突触50mg/kg的弱势酸的镇痛作用被发现在法律扭，尾巴夹镇痛法律不允许。不会影响老鼠和解痉作用而引起的影响大鼠体温，观察抽搐。Tamibaroten麻醉犬（1,10和50mg/kg的）的管理时，血压，心率，预计不会影响在高剂量的呼吸速率（呼吸/分）的增加，血液流量下降。另外，在高剂量的政府对在心电图，P和R波振幅降低和扩大波幅的变化承认是观察。煤炭在对小鼠小肠运输能力结束，但无明显对豚鼠离体回肠的影响乙酰胆碱，组胺和钡每个收缩25,200,50微克/毫升以上的对立显示，氯。对大鼠尿量，但没有效果，50mg/kg的尿液中钠排泄下降）。二。毒性（1）单剂量毒性给药途径，通过口大鼠LD50值♂：485mg/kg，♀：342mg/kg怒江概述李♂致死剂量：施用100mg/kg浓度的金额超过[症状]鼠：呼吸中死亡的案件，制止自发的运动，俯卧位，体温下降，等等放缓，在验尸前出血胃腺胃粘膜充血，胸腺萎缩观察到脾脏和肠系膜淋巴结。幸存者是红撕裂，清洁肛门周围，缓慢的呼吸，头发脱落，结痂等，在封闭式验尸的是骨关节炎的地区组织学变化，骨吸收，关节软骨，骨细胞的损失，增加骨形成，是和软骨的产物。女乙：100毫克/千克表示，在全身急性症状，10毫克/公斤及以上的固体白色增厚costochondralis关节僵硬承认，发现影响骨骼和软骨。（2）重复剂量毒性1）在大鼠4周重复剂量毒性0.4mg/kg/day和0,0.016,0.08任何治疗组，观察动物的死亡。在血液生化0.08mg/kg/day治疗组比的AST的最高水平。动物病理检查在男性睾丸0.4mg/kg/day管理小组（萎缩）曲细精管，但雌性动物允许0.016mg/kg/day对患者的阴道上皮角化不全治疗衬里是，0.08mg/kg/day观察治疗组在上皮细胞凋亡和阴道和子宫颈角化不全。2只）和26个重复剂量毒性试验4周的恢复试验0.016,0.08和处理组一人死亡0.4mg/kgday动物得不到遵守，0.4mg/kgday治疗组的趋势抑制雄性动物体重增长。雄性动物的病理检查0.4mg/kgday患者的睾丸较小（高级萎缩），和雌性动物，0.016mg/kgday和阴道和子宫颈治疗组比上皮细胞凋亡不完全角化被发现。此外，雄性动物0.4mg/kgday组显示出在许多情况下股骨松质骨增生的变化。这一变化，在睾丸的变化和骨不得收回4个星期的恢复时间）。3狗）和四周重复剂量毒性试验，9日当周恢复0.8mg/kg/day疼痛和所有治疗组颞下颌关节0,0.08,0.27，在腹部乳房胀痛，是观察一个不能站立的总体状况，0.27mg/kg/day待遇比重量组跌幅还指出，0.8mg/kg/day治疗组2例为男性，一名女性是由紧急一般情况恶化死亡。0.27mg/kg/day的心电图观察在玛隆S波治疗的患者。此外，0.08mg/kg/day显示囊肿及血栓形成及以上的群体的阀门。在骨和周围的髁关节软骨终板骨化症骨形成病理检查，封闭式的骨和肋骨周围骺板骨形成，和精子的形成和股骨头骨骺关闭所有的治疗组，观察在镇压的证据。对皮肤和粘膜糜烂或溃疡变薄，在观察中，高剂量组和肠粘膜出血炎症的证据。增加血液系统和粒细胞血清白蛋白的蛋白组分和红细胞减少，减少β1和α3在所有治疗组观察了球蛋白的增加。这些变化一般表现在药物假期，股骨髁突软骨关闭复苏，即使在药物的假期。4）在犬39周，反复试验口服8周后恢复两名男性0.4mg/kgday治疗组，女性死亡率案件1件/即将屠宰的变化。一般情况下，在减少食物摄入量0.08mg/kgday控制权运动的活动，高脂血症的眼睛，跛脚，皮肤发红，观察和脱发。患者多在0.4mg/kgday血便，痩钻探，如发现在颞下颌关节结节。重量和0.08mg/kg/day女0.4mg/kgday治疗组降低男性和女性治疗组。在0.08mg/kgday血液学指标显示，高，低的参数值为基础的系统的白细胞或红细胞。0.08mg/kgday对高碱性磷酸酶生化验血，白蛋白越低，钙，显示低价值。在治疗组心电图QT间期延长0.4mg/kgday观察，并在眼科结膜充血，角膜混浊，角膜糜烂，观察检查。病理检查是伴随着生精小管萎缩和精子细胞精母细胞，在附睾萎缩的下降，颞下颌关节和关节软骨的损失新骨，肱骨的新骨，胸骨，在新的软骨和股骨骨干小梁变细，毛囊萎缩，显示出胃肠衬里萎缩。（3）生殖毒性1）试验的早期胚胎发育的效果，才在大鼠和生育率（剂量男性植入）0.4mg/kg/day在0,0.016,0.08，并0.4mg/kg/day小型团体，鉴于软化睾丸，附睾小，精子活力下降，也是一个明显的抑制精子发生还认识到，如降低生育率证明（5.6％）被发现。对于这些变化，与复苏后18个星期的假期药物观察。对于早期胚胎发育，0.4mg/kg/day往往在高剂量组植入前的死亡率。2）测试的早期胚胎发育的影响术前和大鼠（剂量女性生育率）1.5mg/kg/day在0,0.06,0.3和1.5毫克/千克/治疗组10天的剂量有显着减重控制在妊娠早期体重增加后风和日丽。同一组的定期观察显示的雕像发情或metestrus持久的形象。黄体治疗组1.5mg/kg/day显示较低的值。在胎儿1.5mg/kg/day死亡率高，往往会降低的职位数，治疗组植入胚胎存活率。10个星期的恢复，这些药物假期观察。3）测试的产妇产前，产后和大鼠发生功能的影响1.2mg/kg/day和0,0.08,0.3的确1.2mg/kg/day在动物中的孕妇治疗组观察，但死胎最早期妊娠，分娩率为0％是。0.3mg/kg/day和新生儿0.08已经发现剂量依赖性生长抑制治疗组的调查结果，0.3mg/kg/day治疗组腭裂，建议如致畸一个缺陷耳廓结果发现在4天，降低生存。此外，F1的降低和交配受孕率下降，新生儿率一直推测，生殖功能障碍治疗的雄性动物造成的容忍。4）研究对胎儿产生影响大鼠胚胎0.3mg/kg/day和0,0.02,0.08，与动物耐受剂量的研究结果显示没有母亲，胎儿0.3mg/kg/day胎儿体重低价值，治疗组，晚期死亡获准增加胎儿腭裂一些调查结果显示致畸，面裂，眼，无眼小通畅眼睑，对口合缝间隙，外脑脊膜膨出，异常形态和种子每穗骨骼突变，如延迟骨化，观察。关于0.02mg/kg/day腭裂治疗观察组。5）对胎儿的影响的研究兔胚胎发生0.1mg/kg/day和0,0.01,0.03不0.1mg/kg/day母亲动物明显减少，治疗组体重增加和堕胎。在胎儿死亡率上升承认0.1mg/kg/day后植入治疗组，也显示胎儿存活率低的值。此外，调查结果显示致畸面部疣，对嘴巴和鼻子的角度不正常的形式，和头部的变化。（4）其他特殊毒性1）抗原检测鼠-鼠常设仲裁法院的反应系统，几内亚猪-豚鼠常设仲裁法院的积极反应系统采用系统性过敏反应和豚鼠（ASA）的我正在考虑，容忍抗原的观察。2）遗传毒性阿细菌回复突变试验，Chainizu仓鼠和小鼠骨髓细胞（CHL）的染色体畸变的使用培养的细胞来源于，容忍测试和被认为已没有毒性。二。药理（1）作用机制的行动网站急性早幼粒细胞白血病（APL），在第15和第17号染色体之间发生相互易位染色体。PML的-RARα融合基因在形成的融合基因易位的结果。这是一个穆斯林联盟谢里夫派RARα的Rechinoidoreseputa（RAR）的阻止抑制性系统功能的早幼粒细胞分化早幼粒细胞阶段。进一步PML的增加细胞增殖能力，结果抑制了据信是发展白血病的功能。在这里，药物浓度和药理学特性的PML行动RARα的突变释放，PML和RARα融合基因被认为是通过对一系列职能髓细胞诱导分化造成正常。（2）检测结果证实的疗效1）测试细胞增殖NB4细胞在细胞研究细胞生长，并Tamibaroten10-8和10-7M全反式维甲酸的抗增殖作用被发现的细胞浓度数。对于代谢产物的M-3和M-5是一个细胞的生长抑制作用，在高浓度范围内发现，全反式维甲酸相比是微不足道的程度。的M-4细胞生长的抑制作用观察。2）考试的细胞形态NB4细胞形态学检查，对发现全反式维甲酸Tamibaroten和诱导细胞分化依赖于任何一方的浓度。的M-5核定10-7M代谢物诱导细胞分化。HL-60细胞的Tamibaroten，全反式维甲酸10-7M和M-中诱导细胞分化的承认5，它的活动是最Tamibaroten强劲。3）NBT还原能力测试NB4细胞的NBT还原的功能测试，在全反式维甲酸Tamibaroten浓度依赖性，都倾向于唑阳性细胞的比例增加。Tamibaroten活动最强，在Tamibaroten全反式维甲酸EC50值分别为3.5×10-9和1.7×10-8，分别。的代谢产物，男，以表彰3月10号至7日M薄弱的影响，男-510-8和10-7M组的效果观察。Tamibaroten全反式维甲酸相比，活动EC50值相对于Tamibaroten全反式维甲酸495.0，全反式维甲酸的5倍更积极了。的HL-60的NBT还原能力测验细胞和全反式维甲酸Tamibaroten对唑浓度依赖性与会者都倾向于增加阳性细胞百分率，其活动Tamibaroten最强烈，与全反式维甲酸TamibarotenEC50值各为6.6×10-8和1.8×10-7，分别。在代谢物M-3至10-7M到10-8M和M-5具有较高的发病率在非关税壁垒。的M-4的患病率上升的。Tamibaroten全反式维甲酸与266.0时为相对活性Tamibaroten全反式维甲酸EC50值相比，全反式维甲酸约为3倍以上的活动。从测试结果比Tamibaroten的NB4和HL-60细胞分化的诱导活性，发现细胞。此外，M-5也NB4和HL-60细胞显示对细胞的活性，全反式维甲酸，分别比1/5，1/20个。利用M-5和M-3是弱于，男-4两种细胞分化的诱导10-7〜10-1100万的显示。4）视黄酸在细胞质结合蛋白（CRABP）的亲和力关于Tamibaroten亲和力全反式维甲酸和CRABP我正在考虑，并CRABPTamibaroten全反式维甲酸亲和力约1/20据报道。有很多CRABP问题的许多行为，因为它似乎是在视黄酸代谢有关，CRABPTamibaroten相比，全反式维甲酸代谢的影响被认为是由于难以接受。5）维甲酸受体维甲酸受体（RAR）的结合能力为RARα融合基因和RARβTamibaroten有选择性地结合到这个全反式维甲酸结合的RAR能力已经对他们的研究及Tamibaroten¡RARβ和RARα的一个很大的不同结合能力的比较报告相比，全反式维甲酸的变化。另一方面，RARγ结合能力是不容许的Tamibaroten，全反式维甲酸显示高亲和力。