第7章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复

第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药新乡医学院药理学教研室尹志奎E-mail:[e-mail]:0373-3029101第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药目标要求1.掌握毒扁豆碱在眼科的应用及其主要不良反应；其与毛果芸香碱比较在治疗青光眼方面的优缺点；新斯的明在全身应用的特点及不良反应。2.熟悉毒扁豆碱的药理作用及作用机制。3.了解抗胆碱酯酶药的概念、分类及各类所包括的药名。第一节胆碱酯酶1.分类：（1）乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase,AchE），亦称真性胆碱酯酶。主要存在胆碱能神经末梢和突触间隙。（2）假性胆碱酯酶，分布广泛。2.功能：（1）乙酰胆碱酯酶：主要功能水解乙酰胆碱。（2）假性胆碱酯酶：目前还不太清楚，已知琥珀胆碱、普鲁卡因以及其它酯类经该酶水解。Glu:谷氨酸Ser:丝氨酸His:组氨酸第二节抗胆碱酯酶药分类：（1）易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明。（2）难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类。新斯的明（neostigmine）为人工合成品[体内过程]1.本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。2.口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后5~10min起作用，维持2~4h。3.新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形经肾排泄。[药理作用及作用特点]（1）对骨骼肌兴奋作用强A抑制AchE，使受体附近Ach增加。B直接激动骨骼肌细胞上的N2受体。C促使运动神经末梢释放Ach。（2）对胃肠道平滑肌和膀胱逼尿肌也有较强兴奋作用。（3）对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌等作用弱。[作用机理][临床应用]1.重症肌无力。2.腹气胀和尿潴留。3.阵发性室上性心动过速。4.非除极化肌松药过量中毒的解救。[不良反应]1.胆碱能危象(cholinergiccrisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。2.禁用于：机械性肠梗阻，尿路阻塞，支气管喘病人。吡斯的明（pyridostigmine）特点：1.起效慢，维持时间长。2.不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能危象。3.主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和尿潴留。毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。[作用机制]抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。毒扁豆碱（physostigmine）特点：1.主要用于治疗青光眼，但不作首选药。2.作用快、强、持久，可维持1~2天。3.局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。毒扁豆碱（physostigmine）4.本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。5.本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹。有机磷酸酯类一、中毒机理有机磷酸酯类进入机体内后，与AchE牢固结合，生成难以水解的磷酸化AchE，使AchE失去水解Ach的能力，造成Ach在体内大量堆积，从而引起一系列中毒症状，实际上就是M,N受体过度兴奋引起的症状。从作用机理说明两个问题1.有机磷酸酯类抗AchE作用强而持久，若不及时抢救，AchE在几分钟内或几个小时内就“老化”。2.有机磷酸酯类进入机体内，使AchE活性下降，故可根据体内AchE活性测定有助于判断中毒的程度二、侵入途径口、皮肤等三、中毒症状（急性中毒）1.M样症状（M受体过度兴奋的表现）（1）眼：瞳孔缩小。（2）腺体分泌增加。（3）呼吸困难：支气管平滑肌痉挛呼吸道腺体分泌增加，阻塞呼吸道严重病人可出现肺水肿（4）消化道症状（5）泌尿道症状2.N样症状（1）骨骼肌：肌束震颤（2）神经节兴奋（交感与副交感神经节都兴奋）胃肠道平滑肌、腺体、眼等副交感神经占优势；在心血管方面交感神经占优势。3.中枢症状（先兴奋，后抑制）4.急性中毒死亡的主要原因是呼吸衰竭及继发性心血管功能障碍。5.小结：轻度中毒：以M样症状为主。中度中毒：以M、N样症状为主。严重中毒：除M、N样症状外，出现中枢神经系统症状。四、慢性中毒主要见于生产车间的工人以及喷洒药物的农民等。五、中毒的防治1.预防为主2.一般处理原则（1）迅速切断毒源A、迅速离开现场B、清除皮肤表面的毒物C、洗胃（3）立即解开中毒者的领口、腰带及紧身衣物（4）加速毒物排泄（5）输氧（6）特效解毒剂阿托品以及胆碱酯酶复活药。第三节胆碱酯酶复活药碘解磷定（pralidoximeiodide）一、药理作用1.复活AchE解磷定+磷酰化AchE磷酰化AchE与解磷定复合物磷酰化解磷定+复活的AchE2.与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化解磷定，由尿排除。3.用药后能迅速缓解肌束震颤。4.对体内堆积的Ach无效，所以必须与阿托品合用5.作用快、维持时间短，必须反复多次给药。二、应用：1.疗效好：内吸磷、马拉硫磷、对硫磷。2.疗效稍差：敌敌畏、敌百虫。3.无效：乐果。三、不良反应氯解磷定1.作用与用途和解磷定相似2.不良反应轻3.应用方便，毒性小，常用。思考题1.离体骨骼肌分别滴入毒扁豆碱、毛果芸香碱、新斯的明、乙酰胆碱后，骨骼肌有何变化？2.两只家兔，四个瞳孔，每只家兔其中一只眼用普鲁卡因球后注射，然后：甲兔：两眼滴入毛果芸香碱乙兔：两眼滴入毒扁豆碱两只家兔瞳孔有何变化？为什么？3.与新斯的明比较，毒扁豆碱的药理作用显著特点是A.对胃肠平滑肌作用弱B.具有中枢作用C.对骨骼肌兴奋作用强D.对腺体分泌作用弱E.对心血管系统作用强4.治疗有机磷农药中毒时，阿托品用量过大时，为何不宜用新斯的明？（1）优点：可对抗阿托品对M受体的阻断作用（2）缺点：A虽然可对抗对M受体的阻断作用，但亦可发挥兴奋N受体作用，使中毒的烟碱样症状加重。B不易透过血脑屏障，不能对抗阿托品的中枢毒性。C可抑制AchE，加重对AchE的抑制作用D国内已报道，治疗有机磷农药中毒，应用阿托品过量，用新斯的明解救，病人很快出现呼吸、心跳停止而死亡。