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沈阳药科大学技术转让项目介绍共102页第1页1.抗真菌新药--硫色（满）缩氨基硫脲类化合物（化学药品注册分类1）适应症抗真菌项目简介目前，世界范围内的抗真菌药物的研发仍以唑类抗真菌药物为主，该类药物的作用机制是通过抑制麦角甾醇的合成来抑制真菌细胞壁的合成，从而达到抑制真菌的目的。但是，严重的毒副作用和对深部真菌感染疗效较差是目前临床上应用的抗真菌药物共同的缺陷。最新的研究成果表明：真菌的半胱氨酸蛋白酶对其在人体内的复制和变异过程起重要作用，抑制该酶的活性可有效地抑制真菌的繁殖，从而达到治疗真菌病的目的。本项目以半胱氨酸蛋白酶为抗真菌药物新的作用靶点。拟通过对半胱氨酸蛋白酶抑制剂的研究，开发出具有新型作用机制和自主知识产权的抗真菌药物。项目负责人在美国学习期间主要从事计算机辅助条件下的半胱氨酸蛋白酶小分子抑制剂的设计及合成工作，发现多个对各种半胱氨酸蛋白酶有较强抑制活性的结构，其中脂-芳酮(醛)缩氨基硫脲类化合物的活性最高。因此本项目将前期研究工作中发现的具有较好抗真菌活性的硫色满酮结构与半胱氨酸蛋白酶小分子抑制剂脂-芳酮(醛)缩氨基硫脲的结构拼合起来，得到硫色满酮缩氨基硫脲类化合物化合物，以期发现活性更高、具有新型作用机制的抗菌药物。项目已完成的工作内容（1）硫色（满）酮缩氨基硫脲类化合物的合成路线已打通，合成工艺已初步得到完善。（2）已设计并合成了30余个硫色（满）酮缩氨基硫脲类化合物，确证了它们的化学结构。（3）已完成了15个化合物的体外抗真菌活性的测定，初步发现其中的2个化合物活性较好，与对照药酮康唑相当。下一步工作计划i.继续新化合物的设计与合成，增加化合物的数量。力求发现抗真菌活性更高的新化合物。ii.继续进行化合物的体外抗真菌活性测试，根据测试结果对化合物的构第2页共102页技术转让项目介绍沈阳药科大学效关系做初步研究。iii.申请化合物的结构与抗真菌活性方面的发明专利。iv.继续化合物的合成工艺研究，以降低化合物的制备成本。v.对体外抗真菌活性较高的化合物进行急性毒性、Ames实验，为进一步开发性研究创造条件。vi.寻求合作伙伴和进一步的资金支持，对部分化合物进行开发性研究。本项目的特色与创新之处本项目所要设计、合成的目标化合物结构目前还没有文献报道，以半胱氨酸蛋白酶作为抗真菌药物的作用靶点，通过对其抑制剂的设计来寻找新的抗真菌药物也属抗真菌药物研究的全新领域。因此，本项目的研究必将对我国研发具有自主知识产权的抗真菌药物起到推动作用。研究中的部分化合物可与国外相关单位合作，对其在其它方面的生物活性（如抗菌、抗寄生虫等）进行研究，从而拓宽化合物研究领域，发现具有其它生物活性的新化合物。项目研究中应用的该类化合物的合成方法，合成工艺亦将对该类和相关化合物的合成有指导和推动作用。转让方式联合进行该项目的开发性研究（可采用阶段式投入，滚动开发）。2.青蒿酮缩氨基硫脲及青蒿酮腙类化合物（化学药品注册分类1）适应症抗疟疾项目简介青蒿素及其衍生物的抗疟作用已得到世界公认，如二氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等已在临床上得到广泛应用。然而青蒿素衍生物的结构相对复杂、其结构不稳定，使得反应条件苛刻、合成成本较高，不利于其推广。青蒿酮是青蒿挥发油中的主要成分,青蒿酮结构相对较简单，人工合成法较易获得。具有关资料报道,青蒿酮的药效比此前的抗疟药高20～30倍，并有很好的耐药性，且该药起效快。有关病理学研究结果表明，半胱氨酸蛋白酶抑制剂能够特异性地作用于疟原虫生命周期中的血红细胞降解的第一步，使疟原虫因缺少食物氨基沈阳药科大学技术转让项目介绍共102页第3页酸而死亡。显然半胱氨酸蛋白酶抑制剂作用机理与氯喹等传统的抗疟药不同，因此选择半胱氨酸蛋白酶作为抗疟药研究的靶点，有望克服抗疟药的耐药性问题。本项目研究拟将现有的半胱氨酸蛋白酶小分子抑制剂的有效结构与青蒿酮的结构拼合起来，即以青蒿酮缩氨基硫脲及青蒿酮腙为先导结构，采用计算机辅助药物设计与药物化学相关知识相结合的方法，通过对其构效关系、抗疟活性的研究发现抗疟活性更好的化合物，为研发具有新的作用机制和自主知识产权的一类抗疟药提供研究基础。项目预期目标1.项目的研究工作可为寻找具有新的作用机制的抗疟药物开辟新的研究领域。2.化合物的结构及其抗疟活性可申请发明专利，并可申请国家新药基金的进一步资助，并为进一步开发成具有自主知识产权的抗疟一类新药提供科学依据。3.目标化合物的化学结构及其抗疟活性可申请发明专利并有望进一步开发成具有自主知识产权的抗疟新药。4.项目研究中应用的该类化合物的合成方法，合成工艺亦将对该类和相关化合物的合成有指导和推动作用。5.研究中的部分化合物可与国外相关单位合作，共同研究它们对其它其他半胱氨酸蛋白酶的抑制活性，从而拓宽化合物研究领域，发现具有其它生物活性的新化合物。6.项目研究中应用的该类化合物的合成方法，合成工艺亦将对该类和相关化合物的合成有指导和推动作用。转让方式联合进行该项目的开发性研究（可采用阶段式投入，滚动开发）。3.Mozavaptan（化学药品注册分类1）适应症用于充血性或慢性心力衰竭。项目简介Mozavaptan为新型V2受体拮抗剂，具有尿水排泄作用，能够提高血第4页共102页技术转让项目介绍沈阳药科大学Na+浓度，产生有益的血液动力学变化，口服方便，没有药物快速减敏、高钠血症及明显的副作用。治疗CHF低钠血症是安全、有效的。前期研究已经显示AVP受体拮抗剂为CHF的治疗提供了一种新的有效方法。该药目前国外处于III期临床研究刚刚结束。取得的主要成果：在综合有关文献的基础上设计并打通了两条合成Mozavaptan的工艺路线，通过对Mozavaptan的合成工艺研究，取得以下成果：（1）优化了关键中间体γ-N-(2-甲氧基羰基苯基)-N-(4-甲基苯磺酰氨基)丁酸乙酯的合成工艺，考察了反应配比以及温度对反应的影响，并且对后处理进行了优化，确定了以乙醚、石油醚的混合溶剂重结晶。使收率达75%，比文献提高了16%。（2）完善了4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯、4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸及4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氯，首次报道其性质，为Mozavaptan的合成开创了有益的探索。（3）4-溴丁酸乙酯的后处理中改变溴化氢气体的进气方式，显著提高了反应收率，在后处理中，使用乙酸乙酯代替溴乙烷，既降低了成本，又避免了副反应的发生。转让方式临床前研究资料或实验室合成工艺。4.一类抗癌新药——血管生成抑制剂PTK787（化学药品注册分类1）适应症前列腺癌、结直肠癌、肾细胞癌、乳腺癌等的治疗。项目简介PTK787是由Novartis和ScheringAG合作开发的强效选择性VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，目前处于Ⅲ期临床，用于前列腺癌、结直肠癌、肾细胞癌、乳腺癌等的治疗。PTK787耐受性很好，对动物体重和行为没有影响，组织学检验也没有观察到可能的靶器官毒性。所有试验结果都证明PTK787是一个强效安全、耐受性好、药代动力学性质优良的小分子VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，可以长期口服给药。PTK787是目前临床研究进展最为迅速、安全有效的药物，本项目通过选择合成路线，合成出PTK787，沈阳药科大学技术转让项目介绍共102页第5页进行结构确证，并考察其合成工艺，最终使收率达到最佳。项目知识产权状况（是否申请专利）被世界专利WO9835,958涵盖，没有中国专利。生产使用条件以苯并呋喃酮和4-吡啶甲醛为原料，经取代、肼解、氯代、胺解和成盐等反应，得到PTK787，总收率26.0%。市场及经济效益预测大量试验结果证明PTK787是一个强效安全、耐受性好、药代动力学性质优良的小分子VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，可以长期口服给药，且迄今没有中国专利，因此，具有良好的市场前景及开发价值。目前进度已完成结构确证、质量标准、急性毒性研究等临床前研究工作。5.氟酰褪黑素片（化学药品注册分类1）适应症肿瘤辅助药，免疫调节剂项目简介氟酰褪黑素，经化学合成得到的化合物。该化合物经三步反应完成，总收率8%。产品具有免疫调节活性。通过吞噬细胞吞噬功能测试，溶血素及溶血空斑实验，玫瑰花结实验、迟发超敏反应实验，以及淋巴细胞转化、白介素－II释放观察免疫功能。使用正常动物和环磷酰胺致免疫低下模型动物研究表明：氟酰褪黑素增强吞噬细胞的吞噬能力。提高小鼠循环抗体水平，对脾细胞中抗体生成反应均有明显的促进作用，显著增加环磷酰胺抑制动物的循环抗体水平及小鼠脾细胞中抗体生成，对ConA刺激的脾细胞增殖有易化作用，促进IL-2产生。提高玫瑰花环形成率，增强抗原诱导的迟发超敏反应。恢复环磷酰胺引起的免疫抑制小鼠的玫瑰花环形成率及迟发超敏反应水平。对免疫低下动物有很好的保护作用。因此，氟酰褪黑素有希望成为一个合成免疫调节剂，用于肿瘤、老年慢性气管炎、感冒等免疫低下疾病的治疗。肿瘤、老年慢性气管炎、感冒等免疫低下疾病的人群每年有几亿人发病，急需棉衣调节剂治疗，但目前由于缺少免疫调节剂，使得这些疾病得不有效的治疗。临床上常用的免疫调节剂只有两类：第6页共102页技术转让项目介绍沈阳药科大学一是生物制品，一是中药，如干扰素、白介素、黄芪多糖、香菇多糖等，这些药物要么贵、要么疗效不确实、要么给药途径不方便，不便于长期应用。氟酰褪黑素是化学合成免疫调节剂，价格便宜、效果确实，可以口服，其作用与干扰素、白介素相当。因此，其具有十分广阔的市场前景。项目知识产权状况（是否申请专利）已申请专利生产使用条件生产设备需要多功能反应罐和分离设备，片剂生产线，包装设备。制备工艺已经成熟。市场及经济效益预测按每年有1000万人服用200天氟酰褪黑素，每天用2片，其用量每年就是40亿片，如果每片售价定2元，则销售潜力为80亿元，其中，原料成本为0.01元，其他各种费用算0.19元，则每片药的利润为1.8元，估计年利润为36亿元。目前进度完成合成工艺、制剂工艺、质量标准、药效、急毒研究。报价临床前资料的完成需研究经费500万元。6.新型非甾体抗炎药Darbufelone原料药及制剂（化学药品注册分类1.1）适应症用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎。项目简介Darbufelone是美国Warner-Lambert公司研制的，用于治疗类风湿关节炎和骨关节炎的一种新型非甾体抗炎药物，是一种5-脂氧化酶和环氧化酶-2双重抑制剂，目前正处于Ⅲ期临床研究阶段。国外有专家预测，这种具有双重抑制作用的新药Darbufelone上市后的销售额将达到3亿美元，有望成为重磅炸弹型药物。炎症是一种常见病、多发病，对于炎症的治疗多选用非甾体抗炎药（NSAIDs），但长期应用NSAIDs会引起胃肠道特别是胃粘膜的损害，据统计，目前近25%的NSAIDs治疗者会发生胃溃疡，在美国，每年有10万多沈阳药科大学技术转让项目介绍共102页第7页人因此而住进医院，其中12%-15%因该副作用而死亡。研究表明NSAIDs对炎症的有效治疗作用源于对环氧化酶-2（COX-2）的抑制，药物对COX-2的选择性越强，胃肠安全性越高。Warner-Lambert公司研制的Darbufelone是5-脂氧化酶和环氧化酶-2双重抑制剂，是潜在的止痛和抗炎特性的花生四烯酸代谢抑制剂，在独立酶分析试验中，Darbufelone对COX-2的选择性是COX-1的150倍，是一种长效的药物，健康人体的药代动力学表明Darbufelone在给药100mg以下药代一级动力学呈线性关系，在1，5，10，30，50或100mg剂量下，Cmax和AUC(0-∞)值都与剂量成正比，分别是0.02-1.0ml/l和1.8-131mg·h/l,达峰时间tmax是2.8-8.0h,平均消除半衰期t1/2是95.6-139h。Darbufelone的胃肠道数据来自Ⅱb期研究，涉及259名类风湿性关节炎患者，他们被随机指定分成四个治疗组:每日一次服用Darbufelone20mg、每日一次服用Darbufelone10mg、每日两次服用萘普生500mg、或者服用安慰剂。胃十二指肠内窥镜观察表明，10mgDar