2 药物合成工艺路线的选择

12药物合成工艺路线的设计和选择2.1概述2.2药物合成工艺路线的设计2.3手性药物的制备技术2.4药物合成工艺路线的评价与选择22.1概述工艺路线:一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。2.1.1工艺路线32.1.2工艺路线设计与选择的研究对象⑴即将上市的新药在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigationalnewdrug，IND）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出优异性质后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。4⑵专利即将到期的药物药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。⑶产量大、应用广泛的药物某些活性确切的老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。52.2药物合成工艺路线的设计2.2.1合成路线设计的相关概念⑴基本策略药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类：半合成（semisynthesis）：由具有一定基本结构天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程全合成（totalsynthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。6与此相应，合成路线的设计策略也分为两类:由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料来制定合成路线。由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略。这种逆合成（retrosynthesis）方法，由E.J.Corey于1964年正式提出。7⑵逆合成分析方法逆合成（retrosynthesis）过程:对目标分子进行切断（disconnection），寻找合成子（synthon）及其合成等价物（syntheticequivalent）的过程。切断（disconnection）：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式或电正性、电负性形式，后者更为常用。切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才切”合是目的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。8合成子（synthon）：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。合成等价物（syntheticequivalent）：具有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。以抗真菌药物克霉唑为例：克霉唑(clotrimazole,2-5)的结构中,C-N键是一个易拆键部位，即可由卤代烷与咪唑经烷基化反应形成(2-5)。通过确定易拆键部位而找到两个关键中间体—邻氯苯基二苯基氯甲烷(2-6)和咪唑(2-7)。9⑶逆合成方法的基本过程化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定采用全合成或半合成策略。化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架，这是合成路线设计的重要基础。目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计关键步骤。10合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合成子与合成等价物。重复上述过程，直至得到可购得的原料。克霉唑的合成工艺路线设计:NPhPhNClPhPhClClHNN+(2-5)(2-6)骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个大的合成子邻氯苯基二苯基氯甲烷11邻氯苯基二苯基氯甲烷的合成方法:①邻氯苯甲酸乙酯与溴苯进行Grignard反应，先合成叔醇，氯化得到的关键中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷(2-6)。此法合成的邻氯苯基二苯基氯甲烷(2-6)质量较好，但1)应用Grignard试剂，要求严格无水条件;2)溶剂乙醚易燃、易爆，反应设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。氯化亚砜溴苯邻氯苯甲酸乙酯邻氯苯基二苯基氯甲烷12②以邻氯苯基三氯甲烷(2-7)为关键中间体的合成路线此法优点:合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高，曾为工业生产采用。缺点:1)由邻氯甲苯经氯化反应制备(2-7)的过程中，一步反应要引入3个氯原子，T较高，且反应时间长;2)有未反应的氯气逸出，不易吸收完全，存在环境污染和设备腐蚀等。邻氯甲苯邻氯苯基三氯甲烷邻氯苯基二苯基氯甲烷13③以邻氯苯甲酸为关键中间体合成路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经两步氯化，两步Friedel-Grafts反应来合成关键中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷(2-6)此工艺路线虽较上述工艺路线为长，但实践证明:不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步反应产率较高，成本也较低;而且无上述氯化反应的缺点，更适于工业生产。付-可反应付-可反应14在工艺路线设计中，除上述各种构建骨架问题之外，还涉及官能团的引入、转换和消除，官能团的保护与去保护等；若为手性药物，还须考虑手性中心构建方法和在整个工艺路线中的位置等问题。工艺路线设计的基本方法:逆合成方法，即追溯求源法；还有分子对称法、模拟类推法、类型反应法等。重复上述过程，直至得到可购得的原料。152.2.2合成路线设计的基本方法⑴追溯求源法①基本内容与基本步骤追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法，又称倒推法或逆向合成分析。常见切断部位：药物分子中C-N、C-S、C-O等碳-杂键的部位，通常是首先选择切断部位。C-C切断时，常选择与某些基团相邻或相近部位作为切断部位∵该基团的活化作用，是合成反应容易进行。在设计合成路线时，碳骨架形成和官能团的运用是两个不同的方面，二者相对独立但又相互联系；∵碳骨架只有通过官能团的运用才能装配。16②追溯求源法的实例分析——抗真菌药益康唑（econazole,2-29）1)益康唑分子中有C-O和C-N两个碳-杂键的部位，可从a、b两处追溯其合成的前一步中间体。17按虚线a处断开:先断C-O键,前体为对氯甲基氯苯和1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇（2-30）；剖析（2-30）的结构，进一步追溯求源，断开C-N键，（2-30）的前体为1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（2-31）和咪唑。益康唑对氯甲基氯苯1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇咪唑18按虚线b处断开:先断C-N键（2-29）的前体则为2-(4-氯苯甲氧基)-2-(2,4-二氯苯)氯乙烷（2-32）和咪唑，（2-32）的前体为对氯甲基氯苯和（2-31）。1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇2-(4-氯苯甲氧基)-2-(2,4-二氯苯)氯乙烷咪唑对氯甲基氯苯19这样（2-29）的合成有a、b两种连接方法；C-O键与C-N键形成的先后次序不同，对合成有较大影响。b法拆键的缺点:1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（2-31）与对氯甲基氯苯在碱性试剂存在下反应制备中间体（2-32）时，不可避免地将发生（2-32）的自身分子间的烷基化反应；使反应复杂化，降低（2-32）的收率。∴采用先形成C-N键，然后再形成C-O键的a法连接装配更为有利。{1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇}2)剖析（2-31）:它是一个仲醇，可由相应酮还原制得。∴其前体化合物:a-氯代-2,4-二氯苯乙酮（2-33），它由2,4-二氯苯与氯乙酰氯经Friedel-Crafts反应制得。20间二氯苯:可由间硝基苯还原得间二氨基苯，再经重氮化、Sandmeyer反应制得(重氮盐用氯化亚铜处理，得到氯代芳烃)。氯乙酰氯间二氯苯间硝基苯间二氨基苯a-氯代-2,4-二氯苯乙酮1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇间二氯苯213)对氯甲基氯苯可由对氯甲苯经氯化制得。这样，以间二硝基苯和对氯甲苯为起始原料合成（2-29）的合成路线可设计如下：对氯甲基氯苯a-氯代-2,4-二氯苯乙酮1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇益康唑22⑵分子对称法①基本内容与基本步骤分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存在分子对称性（molecularsymmetry），具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可在同一步反应中同时构建分子的相同部分。分子对称法是追溯求源法的特殊情况，也是药物合成工艺路线设计中可采用的方法。常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切断。23②分子对称法的实例分析（1）——骨骼肌松弛药肌安松（paramyon，2-22）内消旋3,4-双(对-二甲胺基苯基)已烷双碘甲烷盐缩合还原相同分子同时构建分子相同部分24③分子对称法的实例分析（2）—川芎(xiong)嗪（ligustrazine，2-23）从中药川芎的活性成分，可用于治疗闭塞性血管疾病、冠心病、心绞痛。根据其分子内对称性和杂环吡嗪合成法，以3-氨基丁酮-2（2-24）为原料，经互变异构两分子烯醇式原料自身缩合，再氧化制得（2-23）。3-氨基丁酮-2(2-24)(2-23)烯醇25④分子对称法的实例分析（3）——姜黄素（curcumin，2-38）食品色素，具有抗突变和肿瘤化学预防作用。2,4-戊二酮（2-39）和香兰醛在硼酐催化下，应用Claisen-Schmidt(克莱森－施密特)反应一步合成。2,4-戊二酮香兰醛26⑶类型反应法类型反应法:指利用常见典型有机化学反应与合成方法进行的工艺路线设计。主要包括:各类有机化合物的通用合成方法，功能基形成与转化的单元反应,人名反应等。对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。以克霉唑的合成工艺路线设计为例.272829⑷模拟类推法①基本内容与注意事项模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。从初步设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。在应用模拟类推法设计药物合成工艺路线时，还必须与已有方法对比，注意比较类似化学结构、化学活性的差异。要点:适当的类比和对有关化学反应的了解。30②模拟类推法的实例分析——喹诺酮类抗菌药的合成工艺是极为重要合成抗菌药，其发展十分迅速。喹诺酮类化合物的基本骨架相似，合成以多取代苯胺为原料，构建吡酮酸环。构建方法:在诺氟沙星（norfloxacin，2-85）和环丙沙星（ciprofloxacin，2-86）等早期品种的合成经验基础上发展而来的，是典型的模拟类推法的应用实例。下面以喹诺酮类抗菌药新品种氟罗沙星（fleroxacin，2-87）和加替沙星（gatifloxacin，2-88）的合成工艺路线为例，讨论构建吡酮酸环的两种主要方法。31诺氟沙星和环丙沙星的逆合成分析：FNNCOOHOC2H5NH(2-85)(2-86)FNNCOOHONH氟罗沙星和加替沙星的类比分析：norfloxacinciprofloxacinFNNCOOHONFFH3CFNNCOOHONHH3COCH3(2-87)(2-88)fleroxacingatifloxacin诺氟沙星环丙沙星氟罗沙星加替沙星---------321)取代芳胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME,2-89)缩合成环法合