2-3 药物作用的生命科学基础

2019/8/17ThePrincipleofDrugDesign—第二章[e-mail]分子生物学基础机体对药物的作用分子药理学基础2019/8/172-3、机体对药物的作用一、药物作用过程二、药物的转运过程三、药物代谢2019/8/17一、药物在体内的作用药物与机体发生的相互作用主要包括药物对机体的作用（药效学方面的问题）以及机体对药物的作用，机体本身对药物这个外源性物质所产生的影响是多种多样，既有物理化学方面的作用，也存在使药物分子发生化学变化的反应，这两种作用的结果显示出药物分子及其代谢物的时间（体内药物留存时间）和空间（体内药物分布状况）的特征，并决定药物对于机体的作用强度、选择性和持续时间。机体对于药物的作用实际上是药物动力学的研究内容。2019/8/17药效与生物效应紧密相连，药物若不能以有效浓度到达作用靶点并维持足够时间，或在转运过程中产生有毒的代谢物，仍然不能作为药用。故药代相和药物代谢研究仍属于药物的R&D期，也是发现和设计先导物的重要方面。药物的分子结构决定药理活性、毒副作用和药代动力学性质，因此通过对于药物分子的结构的改造可以达到改变其药代动力学性质的目的。2019/8/171.首先必须以一定的浓度（有效浓度）到达作用部位。2.与作用部位的受体发生作用。这两个因素都与药物的化学结构关系密切，是构效关系研究的重要内容。药物产生药效的决定性因素2019/8/17药物作用的ADME/T一个好的药物除了要求药效高这个基本条件以外，还应该溶解性好、具有代谢稳定性和低的毒性等，要求药物具有良好的ADME/T（吸收、分布、代谢、排泄等）特性2019/8/17一、药物在体内的作用1、作用过程给药转运注射、口服直肠给药、粘膜给药靶点吸收、分布结合、排泄药效药剂相药代相药效相代谢2019/8/17药物作用过程的三个阶段过程分类药剂相药物动力相药效相发生过程药物的释放吸收、分布和清除药物-受体在靶组织的相互作用研究对象优化处方和给药途径研究药物体内动态、调解生物利用度优化所需的生物学效应研究目的优化分布、使易于吸收消除药物不良性质优化生物利用度、研究时效关系达到最大活性、最小毒副作用提高选择性2019/8/17药物血液药物游离结合组织肝非胃肠道代谢胃肠道吸收排泄重吸收分布药物在体内过程消除药动相药效相作用部位药理作用生物大分子2019/8/17影响因素药物分子因素生物学因素包括药物分子与细胞间隔、细胞膜、细胞内外体液、蛋白、酶等生物大分子等之间的相互作用以及由这写相互作用所的决定药物的吸收、分布及消除特征和生物利用度。机体对药物的作用过程药物化学结构及由结构所决定的因素包括溶解度（solubility)、脂水分配系数、电离度、分子间力、氧化还原电位、官能团间的距离、晶形及颗粒的大小以及分子的立体效应等。2、影响药物作用的的因素2019/8/172-3、机体对药物的作用一、药物作用过程二、药物的转运过程三、药物代谢2019/8/17有的药物体外试验具有强烈活性（符合受体要求），但体内几乎无效，说明其结构并不一定具有转运过程所要求的最合适的理化参数，无法接近作用部位，故体内几乎无效(药效与理化性质有关)。有的药物虽转运到达作用部位，但与受体嵌和不良,同样疗效不佳(与结构类型、立体结构关系密切)。50左右%无效原因.二、转运过程2019/8/17口服给药时，药物由胃肠道吸收，进入血液。药物在运转过程中，必须透过各种生物膜（如：人与细菌的细胞膜），才能到达作用部位或受体部位。药物的药代动力学（吸收、转运、分布、代谢、排泄）会对药物在受体部位的浓度产生直接影响，而药代动力学性质是由药物的理化性质决定的。药物在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。2019/8/17.二、转运过程转运（transportion）吸收(absorption)分布(distribution)排泄(excretion)吸收、分布与排泄每个过程都需要通过各种屏障，这种屏障为细胞外膜即生物膜，药物通过被动扩散、主动转运和促进扩散等方式通过生物膜。2019/8/17㈠、药物的吸收吸收药物自体外或给药部位经过细胞组成的屏蔽膜进入血液循环的过程。药物理化性质给药途径药物浓度吸收面积局部血流速度脂溶性物质、小分子的水溶性物质、非解离型药物较易吸收；酸性药物在胃中，碱性药物在肠内易于吸收除静脉给药外，吸收的快慢顺序如后：肺泡（气雾吸入—肌内或皮下注射—粘膜（包括口服、舌下给药）——皮肤给药。药物浓度大，吸收面积广局部血流快，可使吸收加快。胃肠道淤血时，药物吸收就会减慢。2019/8/17多数药物按简单扩散物理机制进入体内。扩散速度除取决于膜的性质，面积及膜两侧的浓度梯度外，还与药物的性质有关。少数与正常代谢物相似的药物，如5-氟尿嘧啶、甲基多巴等的吸收是靠细胞中的载体主动转运而吸收的，这一主动转运机制对药物在体内分布及肾排泄关系比较密切。易化扩散是靠载体顺浓度梯度跨膜转运方式，如葡萄糖的吸收，吸收速度较快。固体药物不能吸收，片剂、胶囊剂在胃肠道必须先崩解、溶解后才可能被吸收。药物的吸收2019/8/17※影响药物吸收的因素包括药物的溶解性药物的油水分配系数药物的解离度对于弱酸弱碱来说，在体液条件下非离解（脂溶性）和离解（非脂溶性）两种。解离度的大小与药物的电离常数和体液的pH有关。转运过程影响吸收的因素1、药物的理化性质2019/8/17①药物的溶解性溶解性取决于药物的化学结构、水溶性、颗粒大小、结晶特点以及介质的pH值等。难溶的物质而如硫酸钡，它既不溶于水又不溶于脂肪，虽大量口服也不致引起吸收中毒，故可用于胃肠道造影。脂溶性物质因可溶于生物膜的类脂质中而扩散，故较易吸收；小分子量的水溶性物质可自由通过生物膜的膜孔而扩散并被吸收；2019/8/17例如：抗疟药血液循环需脂溶性红细胞膜、疟原虫膜疟原虫DNA生长、繁殖抗疟药效进入穿过作用干扰产生需水溶性2019/8/17p是药物对油相和水相相对亲和性的度量P越大，药物的脂溶性越强，药物的p值相差大时，用lgp表示P值与药物的化学结构有关，从化学角度来看，药物的化学结构可以看作各个取代基按照一定的方式组合而成的wOwaterOctanolccccccccp水相有机相水相生物相②药物的分配系数partitioncoefficient2019/8/17疏水常数（hydrophobicconstant）表示取代基对分配系数的影响Px用取代基置换母体氢原子后的分配系数，PH表示未被取代时的分配系数Hxxpplglg氢原子π=0π〉0，取代基具有疏水性，包括芳香取代基、长链脂肪取代基、卤素等非极性基团π〈0，取代基具有亲水性，包括氨基、羧基、硝基和氰基等极性基团2019/8/17药物的物化性质药物合适、适宜的脂水分布系数P水溶性亲水性脂溶性亲脂性透过生物膜扩散转运进入血液或体液进入细胞到达作用部位应该具有2019/8/17药物在体内转运、扩散进入血液循环，达到有效浓度，需要一定的水溶性（亲水性）。通过各种脂性细胞膜与作用部位（受体、DNＡ、酶）结合生效，又需要有一定的脂溶性（亲脂性）。所以：药物必须既具有一定的水溶性又具有一定的只溶性才能产生药效，否则无效。口服药物强亲水性或强亲脂性都将显著降低药效或无效。2019/8/17分子的结构取代基对脂水分配系数P影响引入基团P值羟基（-OH）下降5-100倍酯氨基下降2-100倍卤素原子上升4-20倍甲基上升2-4倍羧基成甲酯上升2-4倍2019/8/17对于弱酸弱碱来说，在体液条件下非离解（脂溶性）和离解（非脂溶性）两种。解离度的大小与药物的电离常数和体液的pH有关。对酸性药物来说，环境pH值越小，未离解药物越多对碱性药物而言，环境的pH值越大，未离解药物浓度越大Hlgppkccaacid共轭碱akHlgppccbase共轭酸③药物的解离度(Degreeofionization)2019/8/17有机药物多为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，以离子型和分子型混存于体液中且存在动态平衡。◎药物以脂溶性的分子通过生物膜，◎在膜内解离成离子，以离子型起作用。※穿过生物膜需要脂溶性的分子型。※与受体结合、相互作用需要离子型。※吸收、分布和保持有效浓度，需混合型。2019/8/17酸性有机药物如水杨酸类、巴比妥类，在酸性的胃液中不离解，呈脂溶性，故在胃中易于吸收。碱性有机物如生物碱类，在胃液中大部分离解，呈水溶性，故难以吸收，碱性药物只有在肠内碱性环境中才能吸收。通过结构修饰，改变药物的Ka或Kb，可以增加药物在不同部位的吸收量。2019/8/17例如：巴比妥类药物名称结构离子型分子型巴比妥酸99.9%（无效）三乙基苯基巴比妥100%（无效）NNOHHOOHNNOOOCH3CH3H3C2019/8/17苯巴比妥50%50%（离子型）（分子型）有效NHNOOCH3OH2019/8/17例如：磺胺药的解离常数与制菌强度有关（1）解离常数在6.5~7.2之间，抗菌活性最强。（2）抗菌活性最强具有适宜的分子、离子比。事实上，许多较好的磺胺药（SD、SMZ等）的解离常数均在6~7.4之间。磺胺药物的制菌作用是离子和分子的总效应。2019/8/17例如：巴比妥类药物药名解离常数分子型%药效无取代类巴比妥酸4.120.052无效单取代类5-苯基巴比妥3.750.022无效乙基巴比妥7.050.00+苯巴比妥7.450++丙烯巴比妥7.766.61+异戊巴比妥7.975.97+戊巴比妥8.079.92+己琐巴比妥8.490.00+1，3，5-三乙基-5-苯基巴比妥0.0100.00无效5，5-双取代类五取代类2019/8/17抗精神失常药改变药物的结构（先导化合物的优化），可改变其脂溶性（易透过血脑屏障达有效浓度），从而改变了药物的作用，或影响了药效的强弱NSHHRR药名-R酯溶性药效异丙嗪-H镇静（附作用氯丙嗪-Cl增加抗精神失常三氟丙嗪-CF3增加强效抗精神失常2019/8/17⑵给药的途径在组织不破损不发炎的情况下，除静脉给药（静脉注射（i.v.），静脉输液（i.v.infusion），药物直接进入血液）外，吸收的快慢顺序如后：肺泡（气雾吸入）——肌肉（i.m.）或皮下(s.c.)注射——粘膜（包括口服(p.o.)、舌下(s.l.)给药）——皮肤给药。2019/8/17⑶药物浓度、吸收面积以及局部血流速度一般地说，药物浓度大，吸收面积广，局部血流快，可使吸收加快。胃肠道淤血时，药物吸收就会减慢。2019/8/17⑴药物的分布给药后药物随血液转运至机体各组织称为分布吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移，这种现象称为再分布药物的分布直接影响药效，如果分布的部位离作用部位很远，作用部位的血药浓度很难达到治疗浓度，药效就难以发挥。2、药物的分布drugdistribution转运过程2019/8/17血液循还起着运载、储存、代谢和缓冲作用，是药物分布的关键。药物储存库：当血药浓度下降时与蛋白结合的药物逐渐释放；缓冲作用：血中含大量的碳酸盐、磷酸盐和蛋白质可以中和酸性（或碱性）的药物2019/8/17⑴影响药物分布的因素药物的分布药物吸收入血后随血液循环向全身分布的过程机体组织的特殊亲和力屏障的影响药物与血浆蛋白的结合毛细血管壁屏障血脑屏障胎盘屏障碘浓集于甲状腺中，氯喹在肝中浓度比血浆中浓度约高数倍百倍；2019/8/17①药物的理化性质的影响药物吸收进入血液后，随体内血液循环向全身分布，有的分布均匀，有的分布并不均匀。有些药物对某些组织有特殊的亲和力，例如碘浓集于甲状腺中，氯喹在肝中浓度比血浆中浓度约高数倍百倍；汞、锑、砷等以及类金属在肝、肾中沉积较多，故在中毒时这些器官常首先受害。2019/8/17②体内的自身保护机制屏障的影响药物分布至作用部位，必须透过不同的屏障，如毛细血管壁、血脑屏障、胎盘等。2019/8/17Ex.1药物在中枢神经系统的分布取决于药物的脂溶性和离解常数，药物要从血液进