51β-内酰胺类抗生素

长沙医学院药理教研室1第三十六章β-内酰胺类抗生素化学治疗药物长沙医学院药理教研室22讲授内容：青霉素类抗生素头孢菌素类抗生素其他类β-内酰胺类抗生素【内容提要】长沙医学院药理教研室3掌握青霉素类的抗菌作用、作用机制、临床应用和不良反应。掌握第1、2、3、4代头孢菌素的分类、作用、用途和不良反应。了解半合成青霉素类药物抗菌作用和临床应用特点。了解其他β-内酰胺类药物作用特点。【学习要求】长沙医学院药理教研室4β-内酰胺类抗生素是指化学结构中含有β-内酰胺环的一类抗生素。包括：�青霉素类抗生素�头孢菌素类抗生素�非典型β-内酰胺类抗生素�β-内酰胺酶抑制剂NSCH3CH3ONHCOOHCOR1NSCOONHOR2R1-CO37青霉素类头孢菌素类【前瞻知识】长沙医学院药理教研室5β-内酰胺类抗生素分类（一）青霉素类1.窄谱青霉素类以注射用青霉素G和口服用青霉素V为代表。2.耐酶青霉素类甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林。3.广谱青霉素类氨苄西林、阿莫西林。4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类羧苄西林、哌拉西林。5.抗革兰阴性菌青霉素类美西林和匹美西林长沙医学院药理教研室6(二)头孢菌素类按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。1.第一代头孢菌素头孢氨苄、头孢拉定。2.第二代头孢菌素头孢呋辛、头孢克洛。3.第三代头孢菌素头孢哌酮、头孢噻肟、头孢克肟。4.第四代头孢菌素头孢匹罗。长沙医学院药理教研室7（三）其他β-内酰胺类包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类。（四）β-内酰胺酶抑制剂棒酸和舒巴坦。（五）β-内酰胺类抗生素的复方制剂长沙医学院药理教研室8β-内酰胺类抗生素的结构长沙医学院药理教研室91、抑制胞壁青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细胞壁缺损，菌体膨胀裂解；2、触发细菌的自溶酶活性，导致细菌死亡。抗菌机制（共同）长沙医学院药理教研室10N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶N-乙酰胞壁酸（五肽复合物）胞浆胞浆膜胞浆膜外直链双糖粘肽（十肽复合物）转肽酶β-内酰胺类【抑制细菌细胞壁合成过程】长沙医学院药理教研室11抗菌特点①对已合成的细胞壁无影响，属繁殖期杀菌剂。②G+菌黏肽含量多，作用强。对G-菌作用弱。③哺乳动物的细胞没有细胞壁，对人的毒性很小。长沙医学院药理教研室121.产生水解酶产生β-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶、超广谱酶），水解β-内酰胺环，药物丧失抗菌活性。细菌细胞壁PBPs-内酰胺酶（主要青霉素酶）青霉素-内酰胺环耐药机制（共同）长沙医学院药理教研室132.牵制机制β-内酰胺酶可与某些耐酶的β-内酰胺类抗生素迅速结合，产生非水解性屏障作用，使抗生素滞留于细胞膜外间隙，不能到达靶蛋白---PBPs发挥抗菌作用。长沙医学院药理教研室143.改变PBPs可发生结构改变或合成量增加。4.改变细菌膜通透性降低细胞壁外膜通透性，导致β-内酰胺类抗生素无法达到靶位。5.增强药物外排6.细菌自溶酶减少长沙医学院药理教研室15第一节青霉素类抗生素青霉素发现的历史长沙医学院药理教研室16青霉素发明者、英国科学家弗莱明。澳大利亚病理学家弗罗里因进行青霉素化学制剂的研究，而与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖。长沙医学院药理教研室17中国微生物学家樊庆笙教授（1911-1998）中国青霉素之父长沙医学院药理教研室18基本化学结构母核：6-氨基青霉烷酸（6-APA）侧链母核长沙医学院药理教研室19结构：侧链中含有苄基性质：①干粉稳定，水溶液室温放置24h失效并产生致敏物，用前配制；②易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用。剂量用国际单位“U”表示。一、窄谱青霉素类（天然青霉素）青霉素G(pencilinG，苄青霉素)第一个用于临床的抗生素。长沙医学院药理教研室20【体内过程】吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴；分布：脂溶性低，主要分布于细胞外液，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度；消除：几乎全部以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌。合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除，延长作用时间。与磺胺嘧啶一起用于脑膜炎的治疗长沙医学院药理教研室21【抗菌作用与抗菌谱】繁殖期杀菌药特点：�繁殖期细菌有作用；�对G+作用强，G-作用弱，属窄谱抗生素；�敏感菌有杀灭作用，人体细胞无损。长沙医学院药理教研室221.G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（耐药金葡菌除外）等2.G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等3.G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等4.螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的β-内酰胺酶不稳定。【抗菌谱】长沙医学院药理教研室231、G+球菌感染：溶血性链球菌、肺炎链球菌、敏感葡萄球菌等感染首选；草绿色链球菌引起的心内膜炎首选：与庆大霉素合用。【临床应用】溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎；肺炎链球菌引起的大叶性肺炎、支气管肺炎等。长沙医学院药理教研室242、G+杆菌感染：气性坏疽、白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素；3、G-球菌感染：脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎首选；4、钩端螺旋体感染：梅毒、钩端螺旋体感染首选；长沙医学院药理教研室25【不良反应】毒性很低1.变态反应（主要不良反应）最常见3%～10%轻：皮肤过敏：荨麻疹、药疹。重：过敏性休克。发生率0.4～1.5/万，死亡率1/10万。荨麻疹、药疹的临床症状长沙医学院药理教研室26长沙医学院药理教研室27过敏性休克的发生原因:青霉素溶液中的降解产物青霉噻唑蛋白青霉烯酸6-APA高分子聚合物原+半抗原+蛋白全抗原机体抗体过敏原：速发型变态反应可发生：①任何给药途径②任何年龄③男女无差异④与剂量无关长沙医学院药理教研室28过敏性休克的临床表现：呼吸衰竭：喉头水肿，肺水肿支气管痉挛--呼吸道阻塞--呼吸困难。中枢抑制导致意识丧失、昏迷、抽搐、大小便失禁等。循环衰竭：血压下降，脉博细弱。长沙医学院药理教研室29主要防治措施：�仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用；�避免滥用和局部用药；�避免饥饿时用药；�不在没有急救药物和抢救设备的条件下使用；�初次使用、用药间隔24h以上、更换批号者必须作皮肤过敏试验，反应阳性者禁用。方法：皮内注射青霉素0.1ml（含50U），20min后观察：局部红肿，直径＞1cm，痒-阳性。�现配现用，皮试和注射时所用青霉素应为同一厂家，同一批号�注射后观察30min�抢救药物（Adr、糖皮质激素、抗H1药）你记住了吗？长沙医学院药理教研室30肾上腺素(adrenaline)激动α、β-R,产生较强的α、β作用：----肾上腺素受体激动剂●(+)，小动脉、毛细血管收缩-血管通透性降低；●(+)1，心脏收缩功能增加；(+)2，解除支气管平滑肌痉挛；●减少过敏介质释放。Why？长沙医学院药理教研室312.赫氏反应：应用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体等疾病时，可有症状加剧现象，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心率加快等症状，严重者可危及生命。原因：可能与螺旋体抗原与相应抗体形成免疫复合物或螺旋体被杀灭裂解后释放内毒素有关。长沙医学院药理教研室32①肌肉注射青霉素钾盐可产生局部疼痛、硬结或周围神经炎；②大剂量青霉素钾盐或钠盐静脉给药易致高血钾、高血钠症；③鞘内注射可产生肌肉痉挛性抽搐、昏迷等症状。3.其他不良反应长沙医学院药理教研室33【药物相互作用】�与丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松等合用→青霉素G↑�与氨基糖苷类抗生素合用→协同，但不能混合静注。�与抑菌药合用→青霉素G↓。�不能与重金属，尤其是铜、锌、汞配伍，以免影响其活性。�氨基酸营养液可增强β-内酰胺类抗生素的抗原性，属配伍禁忌。长沙医学院药理教研室34�青霉素G评价�优点：①杀菌作用强（高效）②毒性低（低毒）③价格便宜（价廉）�缺点：①不耐酸（口服无效）②不耐酶（耐药现象普遍，耐药金葡菌高达90%）③抗菌谱窄（窄谱）④过敏反应（过敏性休克发生率高）长沙医学院药理教研室35二、半合成青霉素由于天然青霉素存在有抗菌谱窄、不耐胃酸口服无效及不耐酶易被水解等缺点。改变天然青霉素G的侧链可获得耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞菌及主要作用于G-菌等等。注：半合成青霉素的抗菌活性均不及天然青霉素G。长沙医学院药理教研室36（一）耐酸青霉素类（二）耐酶青霉素类（三）广谱青霉素类（四）抗铜绿假单孢菌青霉素类（五）抗革兰氏阴性菌青霉素类半合成青霉素长沙医学院药理教研室37青霉素V甲氧西林苯唑西林氯唑西林双氯西林氟氯西林氨苄西林阿莫西林羧基羧苄西林替卡西林磺基磺苄西林脲基呋布西林美洛西林阿洛西林哌拉西林阿帕西林耐酸耐酶抗铜绿假单胞菌广谱氨基(广谱)长沙医学院药理教研室38可口服耐酸不耐酶甲氧西林口服吸收差苯唑西林氯唑西林双氯西林氟氯西林可口服，耐酸耐酶不耐酶药动特点及对酶活性可口服耐酸不耐酶氨苄西林阿莫西林耐酸耐酶抗铜绿假单胞菌广谱氨基(广谱)长沙医学院药理教研室39•对耐甲氧西林金葡菌（MRSA）无效。宜选用万古霉素或万古霉素+利福平。（二）耐酶青霉素类细菌(产生青霉素酶)细胞壁PBPs耐酶青霉素-内酰胺环-内酰胺酶（主要青霉素酶）产生PBP2完成细胞壁合成(耐甲氧西林金葡菌)长沙医学院药理教研室40•与青霉素有相同的抗菌作用，对G-杆菌也有效。•对青霉素敏感的金葡菌和链球菌效力不及青霉素。•对粪链球菌的效力高于青霉素。•目前几乎对所有的肠杆菌都耐药，与β-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸或舒巴坦）合用，显著扩大其抗菌谱。（三）氨基青霉素类（广谱青霉素类）长沙医学院药理教研室41该类药物皆为广谱青霉素，对G+菌和大多数G-杆菌特别是对铜绿假单胞菌具有显著的抗菌活性；常用药物有：羧苄西林、哌拉西林、替卡西林、磺苄西林、呋苄西林、以及阿洛西林和美洛西林等酰脲类青霉素。（四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素长沙医学院药理教研室42美西林、匹美西林和替莫西林特点：�对G+菌的作用差；对铜绿假单孢菌无效；�对G-菌的作用强，对G-菌产生的β-内酰胺酶稳定；�主要用于G-杆菌所致的泌尿生殖系感染、伤寒及胆道感染。（五）抗G-杆菌青霉素长沙医学院药理教研室43第二节头孢菌素类抗生素1.母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）β-内酰胺环。2.具有抗菌谱广，杀菌力强，对β-内酰胺酶稳定，过敏反应少。长沙医学院药理教研室44长沙医学院药理教研室45【体内过程】吸收多数药物要im、iv，少数药物可po（头孢氨苄，头孢克洛）分布广泛，第三代药物在前列腺、脑脊液、房水的浓度能达到有效浓度，胆汁浓度以头孢哌酮为最高。长沙医学院药理教研室46与青霉素相比�抗菌作用机制相似；�抗菌谱广，杀菌力强；�对β-内酰胺酶较稳定；�过敏反应发生率低；长沙医学院药理教研室47第1代头孢噻吩头孢唑林头孢氨苄头孢羟氨苄头孢拉定头孢孟多头孢西丁头孢克洛头孢呋辛头孢丙烯头孢噻肟头孢他啶头孢曲松头孢克肟头孢甲肟头孢哌酮头孢吡肟头孢克定第2代第3代第4代分类•头孢菌素已发展有四代长沙医学院药理教研室48主要特点：1、对G+菌作用强，G-菌作用弱；对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效；2、对各种β-内酰胺酶稳定性差；3、对肾脏有一定的毒性。4、组织穿透力差，脑脊液浓度低；主要用于耐药金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染，如呼吸道、尿路感染及皮肤、软组织感染等。第一代头孢菌素长沙医学院药理教研室49主要特点：1、对G+菌作用比第一代稍差；对G-菌作用比第一代强；对铜绿假单胞菌无效，但头孢孟多对厌氧菌有效；2、对多种β-内酰胺酶比较稳定；3、肾脏毒性降低。主要用于敏感菌所致的各种感染。第二代头孢菌素长沙医学院药理教研室50主要特点：1、对G+菌抗菌作用不及1－2代；对G-菌抗菌作用明显超过1-2代，铜绿假单胞菌及厌氧菌均有较强作用；2、对G-杆菌产生的广谱β-内酰胺酶高度稳定；3、对肾脏基本无毒性；主要用于重症耐药G-杆菌感染。第三代头孢菌素长沙医学院药理教研室51①对G+菌、G-菌作用均