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喹诺酮类抗菌药物的临床应用福建省级机关医院呼吸科张志岷1.抗菌药物的基础知识2.喹诺酮类抗菌药物内容抗菌药物定义：抗菌药物是指一类抑制或杀灭致病微生物或细菌的药物。来源：①由微生物合成，称为抗生素，如青霉素、红霉素等②以微生物生物合成的抗生素为基础，对其结构进行改造后获得的新化合物，称为半合成抗生素，如哌拉西林、头孢唑啉等③完全由人工合成的抗细菌药物，称为抗菌药，如磺胺类、喹诺酮类药物抗菌药物的分类1.β-内酰胺类：青霉素、头孢菌素等2.氨基糖苷类：庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、依替米星、奈替米星等3.大环内酯类：红霉素、罗红霉素、阿奇霉素等4.四环素类：强力霉素、四环素、米诺环素等5.林可胺类：林可霉素、克林霉素等6.多肽类：万古霉素、去甲万古霉素等7.喹诺酮类抗菌药8.磺胺类：磺胺嘧啶、复方新诺明等9.抗真菌药物10.其他：利奈唑胺、磷霉素、甲硝唑等抗菌药物作用机制干扰细菌细胞壁的合成如β-内酰胺类抗生素、磷霉素等损伤治病菌细胞膜如两性霉素B、酮康唑等影响细胞内生命物质的合成：抑制细菌蛋白质的合成如氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类等抑制细菌核酸的代谢如喹诺酮类、利福平等影响细菌叶酸代谢如磺胺类、甲氧苄啶体外抗细菌活性表达方式最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基内细菌的最低浓度最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度半衰期（T1/2）：药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间抗菌药物治疗性应用的基本原则诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订喹诺酮类抗菌药物各代的分类、特点及其临床应用药物特点及作用机制喹诺酮类药物是一种DNA旋转酶抑制剂，它作用于细菌DNA旋转酶，干扰DNA超螺旋结构的解旋，从而阻碍DNA的复制，而呈现杀菌作用，故在分类上属慢效杀菌剂。口服吸收快，基本不受食物的影响，1～2小时达到血浓度峰值。体内分布广泛，在肝、肾、胰、淋巴结、腮腺、支气管黏膜、胆道及尿液中的浓度均高于血浓度。喹诺酮代谢后大部分随尿排泄。喹诺酮的作用机理：为抑制细菌DNA的合成和复制而起杀菌作用，且对细菌细胞壁有强大的穿透破坏能力，如此双管齐下，发挥出强大的杀菌作用。其抗菌后效应（PAE）强大而持久。一般而言，在革兰阴性杆菌中，喹诺酮类药物作用的首要靶位是DNA解旋酶；而在革兰阳性球菌中，作用的首要靶位则是拓扑异构酶Ⅳ。本类药物的共同特点是：抗菌作用强大，抗菌谱较广，主要对抗革兰氏阴性菌，对革兰氏阳性菌也有相当作用。在体内的分布较广，可进入大多数药物不能进入的骨、关节和前列腺组织等。喹诺酮类与其他多种抗菌药物间没有交叉耐药性，有利于其他抗生素联合用药。喹诺酮类药物的杀菌作用呈浓度依赖性，并且具有明显的抗生素后效应，其体内细菌清除率和临床有效率与AUC[（血清药物浓度一时间）曲线下面积]0-24/MIC、Cmax（最大药物浓度或药物峰浓度）/MIC呈正相关根据药代动力学/药效动力学（PK/PD）特征，从药代动力学角度考虑，理想的给药方案是每日剂量单次给药，以达到最高的血浆Cmax和AUC0-24。喹诺酮类药物的临床应用现状1.用量大：喹诺酮类药物已经成为全球销量仪次于β-内酰胺类抗生素的第2大类抗感染药物。在我国，喹诺酮类药物的销售额已经多年稳居抗感染药物的第2位，且一直以年平均超过10％的速率快速增长。环丙沙星曾经多年高居国内喹诺酮类药物用量的首位，但随着“呼吸喹诺酮类药物”的相继上市，其所占比例近年来呈逐渐下降趋势。“呼吸喹诺酮类药物”的用量却快速上升，全国690家医院2006年第2季度的用药分析报告显示，有两种喹诺酮类药物进入了药品销售额的前20位，其中左氧氟沙星的销售额居所有药品的第6位和抗感染药品的第3位，加替沙星的销售额居所有药品的第10位和抗感染药品的第4位，而环丙沙星已经退出药品销量的前20位。2.不合理使用问题：喹诺酮类药物普遍具有过敏反应少、给药方法简便等特点，因此许多品种临床应用十分普遍，但不合理用药现象也比较突出：用药指征掌握不够严格，如外科手术中的预防性应用和急性上呼吸道感染治疗中的不当使用；忽视或不熟悉喹诺酮类药物品种间的差别，对品种的选择比较随意；疗程和用药剂量不当，不合理的长疗程用药现象比较普遍；对喹诺酮类药物的毒性及不良反应和药物相互作用缺乏警惕性，导致用药风险增加。3.非医疗性滥用问题：我国畜牧业和水产养殖业中喹诺酮类药物的滥用情况比较严重，突出地表现为用量大、品种多、使用范围广，可能是导致我国细菌耐药性快速发展的主要原因之一。喹诺酮类药物种类第一代：抗菌谱窄，仅对大肠杆菌、痢疾杆菌和变形杆菌等少数几种菌有效。代表药物为：萘啶酸、吡咯酸，因疗效不佳，副作用大，现已完全淘汰。第二代：1980年推出，抗菌谱有所扩大，在尿液和胆汁中浓度很高，对急慢性肾盂肾炎、膀胱炎和前列腺炎等尿路感染及胆道感染、菌痢和肠炎等疗效更好。代表品种为吡哌酸（PPA）和甲氧恶喹酸等。因副作用仍较大，故目前除PPA偶用外，其他已淘汰。第三代：上世纪80年代问世，抗菌谱更为扩大，抗菌作用强。可对抗耐药性葡萄球菌等革兰氏阳性菌，对革兰氏阴性菌疗效更佳。本类药物分子中均含氟原子，故称氟喹诺酮类。主要品种有：氟哌酸、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、甲氟沙星、恩诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、加替沙星和司帕沙星等等。第四代：第四代喹诺酮类抗生素，如莫西沙星和吉米沙星等。主要特点：结构中有新型的8－甲氧氟喹诺酮，甲氧基引入有助于加强抗厌氧菌活性，而C－7位上的氮双环结构则加强抗革兰氏阳性菌活性，并保持了原来抗革兰氏阴性菌的活性，副作用更小，但价格较贵。莫西沙星对抗菌药的最大贡献为：在对G＋球菌活性基础上，增加对厌氧菌的活性，同时对肺炎衣原体、支原体及军团菌等亦有效。吉米沙星更加增强了对G＋球菌的活性，对MRSA、肺炎衣原体和支原体及军团菌肺炎等都有较好的作用。氟喹诺酮类药物具有以下突出优点：①抗菌作用机制独特，与其他抗生素及抗菌药无明显交叉耐药性，但氟喹诺酮类药物之间有交叉耐药性；②抗菌谱广，对大多数革兰阴性菌和革兰阳性菌均有较强抗菌作用；③抗菌作用强；④组织扩散广、穿透力强；⑤用药方便；⑥毒性小，不良反应少且轻；⑦可渗入巨噬细胞内，较好地发挥细胞内杀菌作用（结核分枝杆菌是巨噬细胞内寄生菌），可用于结核分枝杆菌感染，尤其是左氧氟沙星和莫西沙星对多耐药的结核分枝杆菌也有很强的杀菌作用；⑧本类药物（诺氟沙星除外）是目前治疗伤寒的有效药物。【临床应用】氟喹诺酮类适用于治疗敏感菌引起的感染。包括：泌尿生殖道感染、肠道感染、呼吸道感染、骨骼系统感染（骨髓炎和骨关节感染）、皮肤软组织感染等各种感染。给药方案根据喹诺酮类药物的PK/PD特征，从药代动力学角度考虑，理想的给药方案是每日剂量单次给药，以达到最高的血浆Cmax和AUC0-24。目前，新喹诺酮类药物如莫西沙星、加替沙星大多采用该方案，400mg/QD较早上市的喹诺酮类品种如环丙沙星目前并未采用每日剂量单次给药方案，一方面是因为半衰期太短（4h），单次给药无法保证获得理想的AUC0-24，而顾虑单次大剂量给药的毒性反应也是重要原因之一。就药物剂量而言，目前国内对环丙沙星和左氧氟沙星均采用0.4g/d的剂量。按照PK/PD理论，这种剂量无论是对肺炎链球菌还是对革兰阴性杆菌均不可能获得理想的AUC/MIC和Cmax/MIC，并且很容易将致病菌长时间置于耐药突变选择窗之内，进而导致耐药突变菌株的选择性增殖和流行.近年来国外已经提高了左氧氟沙星和环丙沙星的日推荐剂量，在ATS2005年颁布的医院获得性肺炎（HAP）、呼吸机相关性肺炎（VAP）和医疗卫生相关性肺炎（HCAP）诊治指南中，左氧氟沙星和环丙沙星的日推荐剂量分别达到了750mg/Qd和400mg/Q8h。呼吸喹诺酮类药物20世纪90年代后，左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星及吉米沙星等品种相继投入临床应用。在体外抗菌活性方面，虽然这些品种对革兰阴性杆菌的抗菌活性并不优于环丙沙星，但对肺炎链球菌、厌氧菌以及肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌等非典型致病原的抗菌活性却显著增强（左氧氟沙星对厌氧菌的抗菌活性较弱），能够比较全面地覆盖社区获得性呼吸道感染的常见致病原；在药代动力学方面，这些品种在肺组织和呼吸道分泌物中的药物浓度明显高于环丙沙星，而且半衰期更长、口服剂型的生物利用度更高。由于这些新的氟喹诺酮类药物在抗菌活性和药代动力学方面能够较好满足社区获得性下呼吸道感染的治疗需要，因此常被统称为“呼吸喹诺酮类药物”。1.成人社区获得性肺炎（CAP）经验性治疗根据我国2006年版“社区获得性肺炎诊断和治疗指南”中推荐的经验性治疗方案，呼吸喹诺酮药物可用于青壮年无基础疾病的CAP患者、老年或有基础疾病的CAP患者、需入院治疗但不必收住ICU的CAP患者以及需要人住ICU但无铜绿假单胞菌感染危险因素的重症患者，其中后两组患者推荐采用静脉滴注给药。在2007年美国IDSA/ATS联合发表的CAP指南中，对于有合并症、免疫功能受损、接受免疫抑制剂治疗、3个月内接受过其他抗菌药物治疗或存在其他多药耐药肺炎链球菌感染危险因素的门诊CAP患者以及不需要入住ICU的普通CAP住院患者，也推荐左氧氟沙星、吉米沙星和莫西沙星等呼吸喹诺酮类药物作为一线治疗药物。2.医院获得性肺炎（HAP）无多药耐药菌感染高危因素的早发性HAP：初始经验性治疗需要覆盖的主要致病原包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、MRSA和非耐药的革兰阴性肠道杆菌，左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星等呼吸喹诺酮类药物或环丙沙星单药可作为初始治疗的选择之一，但鉴于我国大肠埃希菌对喹诺酮类药物的高耐药率，当病原菌已经明确为大肠埃希菌时，除非有药敏试验结果的支持，原则上不宜选择喹诺酮类药物。迟发性HAP或存在多药耐药菌感染高危因素的HAP：经验性治疗除需覆盖早发性HAP的致病原外，还必须覆盖铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、多耐药的革兰阴性肠道杆菌、嗜麦芽窄食假单胞菌以及MRSA等多药耐药细菌。环丙沙星和左氧氟沙星具有较好的抗假单胞菌活性，可与其他抗假单胞菌药物联用覆盖铜绿假单胞菌，但当病原菌已经明确为大肠埃希菌时，除非有药敏试验结果的支持，原则上不宜选择喹诺酮类药物。莫西沙星、吉米沙星对铜绿假单胞菌的抗菌活性并不理想，因此不宜作为迟发性HAP或存在多药耐药菌感染高危因素的HAP患者的经验性治疗药物。3.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）细菌和非典型病原体导致的下呼吸道感染是AECOPD发病的主要原因之一。近年来的研究结果显示，COPD患者在稳定期气道内已存在细菌定植，气道内细菌定植可加重气道炎症，在AECOPD时气道内定植菌浓度明显增加。对AECOPD患者积极有效地进行抗菌治疗不仅可迅速缓解患者的症状，而且可有效降低气道内细菌的负荷量，预防下一次急性加重。COPD轻度加重且无耐药菌感染危险因素的患者初始治疗时需要覆盖的致病原主要为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体；中度加重、无铜绿假单胞菌感染危险因素的患者初始治疗时需要覆盖的致病原除前面提到的致病原外，还包括产酶的流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌、青霉素耐药的肺炎链球菌、革兰阴性肠道杆菌以上这两类患者均可选择左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星等呼吸喹诺酮类药物单药进行经验性治疗；COPD中重度加重且有铜绿假单胞菌感染危险因素的患者初始抗感染治疗还必须覆盖铜绿假单胞菌，因此，一般不宜选用莫西沙星、吉米沙星等药物，但可选用具有抗假单胞菌活性的环丙沙星或左氧氟沙星与其他抗假单胞菌药物联合进行经验性治疗。细菌耐药性氟喹诺酮类药物现已成为临床抗感染化疗的一类重要药物，尤其对以质粒介导的耐药菌所致各种严重感染具有重要的临床价值。但随着氟喹诺酮类药物的广泛应用