23届全国医药经济信息发布会-新药研发中的结构优化策略

中国科学院广州生物医药与健康研究院GIBH.CAS中科院广州生物医药与健康研究院呼吸病国家重点实验室张健存[e-mail]2011.11.11新药研发中的结构优化策略中国科学院广州生物医药与健康研究院GIBH.CAS医药市场国际：年代销售额（亿美元）19972,20020014,30020045,00020107,000国内：年代销售额（亿人民币）19961,10020012,50020043,40020106,000预计：未来几年全球医药市场销售额年增长率将大于7%,我国将大于10%中国科学院广州生物医药与健康研究院GIBH.CASNumbersofDrugApprovedSince1950Naturereviewdrugdiscovery2009•Totalof1222drugsapprovedincluding119biologics•Averageannualapprovalabout20•Morethan4000companiesengagedindrugR&D,only261companieshaveatleastoneapproved中国科学院广州生物医药与健康研究院GIBH.CAS药物开发流程Naturereviewdrugdiscovery,2004中国科学院广州生物医药与健康研究院GIBH.CAS新药R&D的周期ResearchLateDevelopmentEarlyDevelopmentRegulatoryassessmentCommercial-izationClinicalevaluation2.9yrs1.5yrs5.7yrsUSFDA:1.0yrsEMEA:1.3yrsJapaneseMHLW:1.4yrsDuration(median)Focus中国科学院广州生物医药与健康研究院GIBH.CAS先到化合物的发现Insilicascreening(虚拟筛选）HTSscreeningofcompoundlibraries.Naturalproductslead（天然产物）Endogenousligandbased（天然底物）:PeptideTransitionstatemimeticEndogenousligand/substrateLiteratureleads/existingdrugmolecules（报道化合物以及已有药物分子）中国科学院广州生物医药与健康研究院GIBH.CASLeadMoleculeDrug(NME)?药物分子发现的关键环节先导化合物具有结构专利的药物分子中国科学院广州生物医药与健康研究院GIBH.CAS先导化合物结构优化(1):PeptideBACEHCVproteaseOHA-E-FOHNE-V-NHNHNNH2OONOPrPrPhFEVNLDAEFSwedishAPPCleavagesiteKnownisostereGhosh,Ki=1.6nMKi=10nMsmartmedchemNHNHNHHNOP2P3P1OOP1'OP2'Ala155ArSerinetrapNOHNOHNOHNNH2OOBocepravir(SCH-503034)P1CYS中国科学院广州生物医药与健康研究院GIBH.CAS先导化合物结构优化(2):TSmimeticOHOCO2HOHOAcHNOHOHglycoproteinOHOHOAcHNOHOHNeuraminidaseCO2HTansitionStateMimicOHOCO2HOHHOAcHNOHOHSialicAcid+InfluenzaNeuraminidaseInhibitors（流感神经氨酸酶抑制剂）ZanamivirLaunched-1999forInfluenzaOOHOHNHNNH2NHOHOHOHHOOseltamivirphosphateLaunched-1999forInfluenzaOOHNNH2OO中国科学院广州生物医药与健康研究院GIBH.CAS先导化合物结构优化(3):EndogenousSubstrate（天然底物）OOHONNHOOO3PdUMPOOHONNHOOO3PdUMPNHNHOOF5-FUON3HONNHOOAZTOHONNNH2OAZTOHOMeNNHNOFOOPentCapecitabineOHoralprodrugDDCAZTRTINhibitorThymidineSynthaseInhibitorcapcitabine中国科学院广州生物医药与健康研究院GIBH.CASFast-FollowerApproach快速跟进策略ValidatedtargetforacertaindiseaseOptimizeownlead•Clearpatent•Maybecome1stinclass•MoreuncertaintyFollowingother’sprovenstructurallead,optimize•Timesaving•NarrowerIP/Marketingcompetition中国科学院广州生物医药与健康研究院GIBH.CASFastFollowerApproachAnalysesPros（优势）FastentryintoanewprojectProvenpathtosuccessCommonlypracticedinindustryCons（劣势）IPpositionMayhavesimilarliabilitiestothecompetitorGershell,AtkinsNatRev.DrugDisc,2003,321Booth,Zemmel,ibid,2003,838中国科学院广州生物医药与健康研究院GIBH.CASFastFollowerStrategies（策略）DetailedPatentinformationawarenessandSAR（专利及构效关系分析）Leadoptimizationstartegies（结构优化策略）Bio-isosterereplacementsConformationrigidityAuxophorereplacementADMETmodificationsFocusondifferentiationandimprovement:toxicity,resistancedoseconvenience,efficacyLuck!!!中国科学院广州生物医药与健康研究院GIBH.CASPharmacorphoreandAuxophore药效基团和辅助基团•Pharmacophore:Therelevantgroupormoietyofthemoleculethatinteractwiththemoleculetargetandproducebioactivity•Auxophore:Therestofthemoleculethatdoesnotdirectlyinteractwiththetarget,butmayaffectbinding;mainlyusedforADMETimprovement中国科学院广州生物医药与健康研究院GIBH.CASApplicationofAuxophoresHMG-CoAreductaseinhibitors(他汀类药物)NFFluvastatin(Lescol)Novartis,951stsynthstatinOHOHCO2HONFOHOHCO2HRivastatin(Baycol)97,withdrawn,01NHNOFOHOHCO2Hatorvastatin(Lipitor,97)NFOHOHCO2HPitavastatin(Livalo)Nissan,03inJpnrosuvastatin(Crestor),AZ03NNNFOHOHCO2HO2SOHOLovastatin(Zocor)acidOHOHCO2H中国科学院广州生物医药与健康研究院GIBH.CASApplicationofBioisosteres等效基团的应用AngiotensinIIantagonistCO2HNNHOClEXP7711IC50=230nMNHNNNNNHOCltoacidinliverLosartan(Hycor),19nMH2(histamine)antagonistCimetidine(Tagamet)HNNSHNHNNNCHNNNH2HNNHNNHNH2HNNHNHNSHistamineH2Agonistweakantagonist中国科学院广州生物医药与健康研究院GIBH.CASApplicationofBioisosteresPDE-5InhbitorsNNHNNOOO2SNNsildenafil,Pfizervardenafil,GSK-BayerMoreSelectivevsPDE-6(Bluevision)Fasteron-settimeNNNHNOOO2SNN中国科学院广州生物医药与健康研究院GIBH.CAS我们的研究领域•新型抗肿瘤药物的研究开发靶向药物及天然产物•新型抗病毒药物的研究开发流感药物,核苷类抗病毒药物(肝炎和呼吸道病毒)•原料药产业化新工艺的开发中国科学院广州生物医药与健康研究院GIBH.CASNovelTyrosineKinaseInhibitorsasanticanceragents中国科学院广州生物医药与健康研究院GIBH.CASTyrosineKinaseInhibitorsasAnticancerAgentsTyrosineKinaseisaproteinfoundwithinmanytumorcellsTyrosineKinaseisresponsibleforsendingsignalstomaintainconstantproliferationTKI’sblocktheabilityoftyrosinekinasetofunction–therebylimitingcancergrowthTKI’scauserapidcancercelldeathbyshuttingdowncancercellsurvivalmechanism中国科学院广州生物医药与健康研究院GIBH.CASTumorGenotypeandTKIs中国科学院广州生物医药与健康研究院GIBH.CASTumorGenotypeandTKIs-2中国科学院广州生物医药与健康研究院GIBH.CASApprovedKinaseDrugsGefitinib(Iressa®)Imatinib(Gleevec®)Erlotinib(Tarceva®)Sunitinib(Sutent®)Sorafenib(Nexavar®)Dasatinib(Sprycel®)Lapatinib(Tykerb®)Nilotinib(Tasigna®)中国科学院广州生物医药与健康研究院GIBH.CASStructure,TargetandIndicationsofApprovedTKIDrugs-1中国科学院广州生物医药与健康研究院GIBH.CASStructure,TargetandIndicationsofApprovedTKIDrugs-2中国科学院广州生物医药与健康研究院GIBH.CAS我们抗肿瘤领域研究的策略Basedstructureofvalidatedscaffolds,designanddiscovernovelEGFRinhibitorsthroughtheauxophoreapproach（辅助基团的改造）DesignanddiscovernovelEGFR/Her2dualinhibitors（不可逆抑制剂）中国科学院广州生物医药与健康研究院GIBH.CASDNAMembraneExtracellularIntracellularRKRKEGFR-TKIEGFR-TKISign