242例药物性肝病临床分析

242例药物性肝病临床分析谢敏广州市第八人民医院近年来随着临床用药种类不断增多，药物性肝病（drug－inducedliverdamage）DILD的发生率也相应增加[1,2];由于该病的临床表现和实验室检查无特异性,易被误诊[3]。为进一步了解该病的病因、临床特点、治疗效果及预后，提高临床医生对该病的全面认识。现将我院1999年1月到2004年12月收治的242例确诊为DILD的病例进行分析总结，报告如下。1临床资料本组242例均为住院病人,占同期急性肝病住院人数的14.33%(242/1689)。其中1999年1月到2001年12月占61例，2002年1月到2004年12月181例。男性129例,女性113例。发病年龄从9岁~88岁,平均年龄49.1岁±12.6岁。诊断方法：①有明确的应用对肝脏损害的药物史。②有乏力、纳差、尿黄及发热等表现，有皮疹、肝大及身目黄染等体征，实验室检查显示肝功能损害（ALT或AST80U/L，TB异常）；部分有血嗜酸性粒细胞（Eos）升高。诊断方法：③有关病毒性肝炎的血清标志阴性（也有部分患者原为无症状HbsAg携带者），在此基础上发生DILD）。④并除外自身免疫性肝病、酒精性肝病、遗传性肝病及阻塞性黄疸等其他肝病，再结合病程演变，可以诊断为DILD。表1242例药物性肝病的临床特点临床特点例数百分比（%）症状乏力207例85.54纳差，恶心195例80.58呕吐149例61.57发热55例22.73腹泻29例11.98皮肤瘙痒27例11.16体征身目黄染164例67.77肝肿大81例33.47皮疹（红色斑丘疹为主）29例11.98实验室检查肝功能异常ALT或AST升高242例100.00GGT或ALP升高220例90.91TB升高164例67.77PAT下降147例60.74血嗜酸性粒细胞升高69例28.51低钾血症49例20.25尿蛋白阳性31例12.81血尿素氮升高13例5.37大便潜血阳性13例5.37LDH.及CK升高9例3.72败血症8例3.311.2.1潜伏期小于2周28例（11.57%）2～4周41例（16.94%）4～8周76例（31.40%）8～12周59例（24.38%）12周～24周26例（10.74%）大于24周12例（4.96%）1.2.2肝功能异常的特点①ALT最高达3313U/L，AST最高达3446U/L，242例中ALTAST占169例(69.83%)；②GGT最高达1878U/L,ALP最高达1363U/L，GGT与ALP同时升高占181例(74.79%)；③TB异常占164例(67.77%)，75例(30.99%)大于171umol/L（达深度黄疸）；DB/TB50%占157例(64.88%)；TB最高达738umol/L,DB最高达427umol/L；④PTA下降占147例(60.74%)，其中40%(达重肝标准)59例(24.38%)。其他详见表2242例药物性肝病ALTASTGGTALP检测结果（单位：U/L）80~120121~400400（其中1000）ALT16(6.61%)87(35.95%)139(57.44%)69(28.51%)AST33(13.64%)89(36.78%)114(47.11%)42(17.36%)GGT81(33.47％)103(42.56%)36(14.88%)12(4.96%)ALP20(8.26%)159(65.70％)29(11.98%)3(1.24%)注：ALP在80~120U/L属正常范围。1.2.3病因1：抗结核类74（30.58%）7：其他类11（4.55％）利福平异烟肼乙胺丁醇抗风湿（芬布芬，消炎痛）3（1.24％）2：抗肿瘤类52（21.49%）前列康（康恩贝）2（0.83％）环磷酰胺甲氨蝶呤心血管药（胺碘酮）1（0.41％）5-氟尿嘧啶卡铂顺铂抗震颤麻痹(多巴丝肼)1（0.41％）3：中药类43（17.77%）抗麻风药物1（0.41％）治疗恶性肿瘤、子宫肌去痛片(索米痛片)1（0.41％）瘤、皮肤病及用于排石及毒品(海洛因)1（0.41％）减肥等的复方中药部分含麻醉药物(甲氧氟烷)1（0.41％）黄药子及苍耳子等8：抗精神病类10（4.13％）4：抗甲亢类14（5.79％）百忧解（氟西汀）奋乃静甲硫咪唑丙硫氧嘧啶氯丙嗪三唑安定5：降脂、养颜类14（5.79％）9：抗癫痫类6（2.48％）力平脂（非诺贝特）氯贝丁酯卡马西平（酰胺咪嗪）丙戊酸纳排毒养颜胶囊及洛伐他汀等10：抗糖尿病类4（1.65％）6：性激素类11(4.55%)达美康优降糖降糖灵（苯乙双胍）口服避孕药黄体酮康力龙11：抗生素类3（1.24％）司坦唑醇）甲基睾丸酮氯霉素罗红霉素酮康唑_________________________________________________________________1.2.4其他特殊表现①血Eos升高6%占69例(28.51%)，其中6～10%34例(14.05%)，10～20%23例(9.50%)，20～30%9例(3.72%)，30%3例(1.24%)。②血中LDH及CK升高占9例；最高LDH达1363U/L,CK达6078U/L此病人还合并败血症，经综合治疗后好转出院。③有8例病人合并败血症，血培养到的细菌有铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、嗜水气单胞菌及肺炎克雷伯杆菌等。④242例中有29例行肝脏病理，病理类型表现多样化；以急性或亚急性病变最常见26例(占89.66%)，包括急性或亚急性肝坏死、肝内淤胆及混合型、肝内脂肪变性及过敏反应等，另有3例提示肝纤维化。⑤有1例自服中草药治疗皮肤湿疹，既往无“肝炎”病史，服用23天后出现乏力、纳差及身目黄染、发热等停药。入院后诊断为DILD，并出现肝性脑病、脑水肿、肝肾综合症，经综合治疗及人工肝支持系统（ArtificalLiverSupportSystem）ALSS治疗，病情一度好转，但最终死于肝功能衰竭。⑥242例中有35例（14.46％）无任何不适，有明确应用对肝脏有损害的药物史，行肝功能检查发现肝功能异常，其中有13例行肝脏病理检查显示肝内脂肪变性、急性或亚急性肝坏死等；停用相关药物及应用保肝治疗后肝功能好转。1.3治疗及转归所有病人入院后均停用后有肝损害药物或改用其他药物,并应用“还原型谷胱甘肽、硫普罗宁及甘草酸二胺等”等护肝退黄解毒药物，并辅以对症支持治疗；其中有15例因肝损害严重出现肝功能衰竭,在以上综合治疗基础上应用人工肝支持系统(血浆置换及血浆吸附等)治疗后,其中有9例肝功能逐渐恢复好转出院,还有4例因肝功能衰竭而死亡；另有2例转中山一院进行肝移植术,追踪此2例存活。此组242例经上述综合治疗后治愈94例（38.84％），好转109例（45.04％），无变化或加重而自动出院或转院21例（8.68％），死亡18例（7.44％）。2讨论2.1发病率本组资料显示DILD近年来有明显递增趋势，后3年（181例）比前3年（61例）增多近3倍；占同期急性肝病的14.33％，与2003年郭庆英[4]报道的9.70％相比有上升趋势；这表明DILD值得重视。近年来此病发病率上升的原因可能是①近年来结核的发病率有明显上升趋势[5]，同时由于环境污染等因素肿瘤的发病率也有上升趋势。②近年来应用于临床的药物和保健品的种类及数量亦有明显增多，达3万种以上[6]；人们没病都服药，本组病例中就有多例是服用“排毒养颜胶囊，美容抗衰老药，减肥药及中药”等药物出现肝损害。22病因分析此组资料显示DILD涉及药物时种类多，几乎包括临床各科用药。其中以抗结核，抗肿瘤及中药引起的较多，这与近年来前两者的发病率升高有关，而由中药引起的比例达17.77%，与郭庆英[4]报道的18.69％相近，这与人们常认为中药无明显毒副作用，“有病中药治，无病中药补”描述了许多老百姓的心理；有的人甚至长期服用中药。发病年龄以青壮年组（20岁～40岁）及老年组（＞50岁）多，分别占42.15％及35.54％，结合此组病例资料分析，这与结核（第一病因）以青壮年发病率高及肿瘤（第二病因）以老年人发病率高相一致。另外DILD的年轻化趋势可能与现代社会工作节奏快，竞争压力过重，不良生活习惯（饮酒等）及自我保健不够等因素有关。2.3临床特征本组病例的症状有乏力、纳差、恶心、呕吐、身目黄染、皮肤搔痒、发热及腹泻等，体征有黄疸、肝肿大及皮疹等，实验室检查表现为肝功能异常，与普通病毒性肝炎相比无特异性，如忽略了用药史，易被误诊为原因不明的病毒性肝炎[7]。但实验室检查中肝功能除ALT、AST，TB、DB上升及PTA下降外，此组病例显示GGT异常高达90.91％，ALP异常达77.69％，两者同时异常达74.79％；还有71例（29.34％）经治疗后ALT、AST、TB、DB及PTA均恢复正常但GGT或ALP仍异常。故临床上肝病病人应常规检查GGT及ALP并动态观察其变化，结合有无用药史以排除DILD。此外肝功能异常的特点：大部分ALT、AST及TB上升呈重度升高，而GGT及ALP多数呈中度升高。（见表2）。本组病例有28.51％时病人血Eos升高，考虑部分药物引起肝损害是由于过敏反应引起，这与部分病人病理显示有过敏反应相吻合。部分病例还出现①肾功能损害：尿蛋白阳性及血尿素氮升高。②心肌损害：LDH及CK升高。③电解质异常。④大便潜血阳性。⑤败血症。⑥肝性脑病、脑水肿。以上临床特点表明药物性肝病诊断上无特异性，可出现多脏器功能损害。部分（29例）行肝脏病理检查结果呈多样性，89.66％为急性或亚急性病变，无特异性，少部分提示有肝纤维化，这与长期服药有关（中药、抗结核药、抗精神病药），另外有14.46％的DILD无任何症状及体征出现，临床医生应引起注意。2.4治疗及预后本组DILD治愈或好转83.88％,无好转8.68％，死亡率为7.44％，由于无好转的病人多数病情严重，部分转院，部分自动出院，其中仍有部分死亡，故实际死亡率应大于7.44％；死亡率较高，结合此组病例资料，分析原因①少部分是由于原发疾病本身（如晚期肿瘤）所致；②大部分是由于发现出现肝损害较晚，采取治疗措施晚，甚至有些病例未及时停用相关药物致使肝功能衰竭而无法挽回生命。由于该病无特效治疗，早期停用可疑药物是至关重要的[8]；同时也提醒临床医生在抗结核及抗肿瘤治疗前应常规检查肝功能，尽量选用对肝脏损害小的药物，而且在用药过程中应定期监测肝功能变化以早期发现DILD,以便早期停用可疑药物及进行相应治疗；还应该加强大众教育，不要“没病也服药”、自行乱用药或长期服药。另外OhmoriS等[9]报道当药物性肝病黄疸指数＞13mg/dl(相当于222umol/L)超过1个月的病例易发生暴发性肝衰竭,同时他指出临床上一旦发现此种情况，应早期行肝移植术。近年来我国人工肝技术广泛应用于临床，结合本组病例资料，有15例肝功能衰竭行人工肝治疗后有9例肝功能恢复，另有2例行肝移植术后存活，4例死亡。结合我国国情及人民经济情况，临床上出现肝功能衰竭时在综合治疗基础上，可先行人工肝治疗，部分病人可获得缓解，如病情仍不能控制，则应考虑及时行肝移植术。早在1993年，丹麦DossingM等[4]已报道涉及药物性肝病的药物种类已超过800多种，DILD占所有药物不良反应的2％～3％。1999年法国BiourM等[5]报道已有超过1000种药物被认为会引起肝损害。2000年美国有报道DILD占所有肝酶升高的10~30%，占暴发性肝衰竭的25％，特别是年龄大于50岁。早在1993年，丹麦DossingM等[4]已报道涉及药物性肝病的药物种类已超过800多种，DILD占所有药物不良反应的2％～3％。1999年法国BiourM等[5]报道已有超过1000种药物被认为会引起肝损害。2000年美国有报道DILD占所有肝酶升高的10~30%，占暴发性肝衰竭的25％，特别是年龄大于50岁。国内2001年姚光弼[6]及2002年陈成伟[7]分别在“肝脏”