24：化学合成抗菌药

管理资源吧（），提供海量管理资料免费下载！更多免费下载，尽在管理资源吧（）第二十四章合成抗菌药第一节磺胺药磺胺药是应用最早的一类人工合成抗菌药，自1935年发现百浪多息能够治愈实验性感染，并证明其有抑制菌活性的基本结构是对位氨苯磺胺（简称磺胺）以来，磺胺药发展很快，对细菌性感染的化学治疗作出了巨大的贡献。磺药抗菌谱广，性质稳定，使用简便，价格较低，但是它只能抑菌，且易产生耐药性。近年来，一些新型磺胺药及甲氧苄氨嘧啶的出现，为磺胺药的发展开拓了广阔前景。[构效关系]磺胺药的基本结构是磺胺，其分子中含有苯环、对位氨基和磺酰胺基。一般说来，只有保持了游离对位氨基时才有抗菌活性；氨基端取代的化合物在体内解离，放出游离氨基，才有抗菌作用；取代磺酰胺基上的氢原子，可以得到许多抗菌效力更强的磺胺药，常用磺氨药的化学结构见表24-1。[理化性状]磺胺药一般为白或黄色结晶性粉末，在水中溶解度很低，较易溶于稀碱。制成钠盐后易溶于水，水溶液呈碱性。[抗菌作用]磺胺药属广谱抑菌药，血中最低有效浓度为5mg/100ml。严重感染时则需10-15mg/100ml。对大多数革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌有效。根据病原菌对磺胺药的管理资源吧（），提供海量管理资料免费下载！更多免费下载，尽在管理资源吧（）敏感性，可分为：①.高度敏感菌，如链球菌、肺炎球菌、沙门氏菌、化脓棒状杆菌、大肠杆菌等；②.次敏感菌，如葡萄球菌、变形杆菌、巴氏杆菌、产气荚膜杆菌、肺炎杆菌、炭疽杆、绿脓杆菌等。此外，对某些真菌和衣原体亦有抑制作用。某些磺胺药还不够对球虫、住白细胞虫、疟原虫、弓形体等有效。磺胺药对螺旋体、立克次氏体、结核杆菌、病毒等无作用。[作用机理]磺胺药是通过与PABA竞争二氢叶酸合成酶，妨碍敏感菌叶酸合成而发挥抑菌作用的。对磺胺药敏感的细菌不能直接利用外源性（宿主）叶酸，在其生长繁殖过程中，必须利用PABA、二氢喋啶，在二氢叶酸合成酶的催化下，合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用，形成四氢叶酸。四氢叶酸是形成嘌呤和嘧啶必需的一碳基团转移酶的辅酶，嘌呤和嘧啶是合成核酸的必需原料，而核酸是细菌繁殖的物质基础。磺胺与PABA的结构极为相似，因而可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，妨碍二氢时酸的合成；或者，形成以磺胺代替PABA的伪叶酸，最终使核酸合成受阻（图24-1），从而影响细菌的生长繁殖，产生抑菌作用，磺胺对已合成的叶酸无影响，故作用发生较慢。能利用外源性叶酸的细菌，对磺胺药则不敏感。畜禽细胞能直接利用叶酸，故不易受磺胺药阻断叶酸合成的危害。值的注意的是，磺胺药只有在机体防御机能健全的条件管理资源吧（），提供海量管理资料免费下载！更多免费下载，尽在管理资源吧（）下，才能取得理想的抗感染效果。此外，由于PABA与二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺药强，所以磺胺药的浓度必须大大高于PABA，才能有效的抑制细菌。此外，脓液和坏死组织中含有大量的PABA，能耐减弱磺胺药的作用；局麻药普鲁卡因在体内水解时可产生PABA，亦妨碍磺胺药的疗效。这些情况，在用药时应予以注意。[耐药性]敏感菌对磺胺药在体内外均易产生耐药性，而且对一种磺胺药产生耐药性后，对其他磺胺药亦往往有交叉耐药性。耐药性的形成，是由于细菌改变代谢途径，生成大量PABA竞争二氢叶酸合成酶，或直接利用外源性叶酸的结果。[体内过程]根据磺胺药在肠道的吸收情况，可分为易吸收型与难吸收型两类。前者主要用于全身感染，后者适用于肠道感染。磺胺药的体内过程见图24-2。1.1.吸收：多数磺酰胺基端取代的磺胺药易经小肠吸收，但其吸收率因药物和动物的种类而异。其顺序分别为：SM2SM1SDM’SNSD；禽犬、猫猪马羊牛。一般而言，肉食动物内服磺胺药后，经3-4h即可吸收完毕，其他单胃动物需经4-6h，反刍兽则要经12-24h才能全部吸收，尚无反刍机能的犊和羔，对磺胺药的吸收大致与单胃动物相似。此外，胃肠内容物过度充盈、胃肠机能减弱时，均级影响磺胺药的吸管理资源吧（），提供海量管理资料免费下载！更多免费下载，尽在管理资源吧（）收。可溶性磺胺制剂（如各种磺胺药的钠盐）亦可经肌肉、腹腔注射或由子宫、乳腺注入而迅速吸收。2.2.分布：磺胺药吸收后分布于全身组织及体液，其中以血液、肝、肾含量较高，神经、肌肉及脂肪组织中含量较低，亦可进入乳腺、胎盘、胸膜及滑膜腔。磺胺药在血中与血浆蛋白呈不同程度的结合，结合后暂时失去活性；且因结合后分子变大，难于通过血脑屏障，故脑脊液中浓度较低。SD的蛋白结合率低(14-24%)，进入脑脊液的浓度较高（为血液浓度的50-80％），因此可作为治疗脑部细菌感染的首选药。磺胺药与血浆蛋白的结合较为疏松，能逐渐将药物释放而发挥菌作用。困此，结合率高的磺胺药排泻较慢，血中有效浓度维持的时间较长。磺胺药的抗菌谱基本相同，各药间的主要差别表现在体内过程。磺胺药在畜禽体内的半衰期，除SM2外，一般较在人体内为短。3.代谢：磺胺药主要在肝脏中代谢，常见的方式是在对位氨基处(R2)乙酰化。磺胺药在动物体内乙酰化程度的顺序是：牛兔绵羊马猫犬禽。磺胺药乙酰化后失去抑菌作用，但仍保留其不良反应。例如，SM2乙酰化后溶解度降低，易引起结晶尿和肾并发症。如将尿液碱化，则可提高其溶解度。此外，磺胺药在山羊和牛体内亦可经氧化代谢，如SD管理资源吧（），提供海量管理资料免费下载！更多免费下载，尽在管理资源吧（）在山羊体内被氧化为2-磺胺-4-羟基嘧啶。4.排泄：口服肠道难吸收类磺胺药主要随粪便排出；肠道易吸收类磺胺药多经肾随尿排出，少量由乳、消化液及其他分泌物排出。随尿排出的药物，部分以原形，部分以乙酰化物形式出现。磺胺药在尿中的浓度，一般比血中浓度高10-20倍(有时可达100-500mg%)，因此某些乙酰化率低、大部分以原形经肾排泄的药物，如SIZ、SMD可用于治疗泌尿道感染。磺胺药经肾排泄的速度，主要决定于经过肾小管时被重吸收的程度。凡重吸收少者，排泄快，半衰期短，有效血药浓度不易维持（如SN、SIZ）；而重吸收多者，排泄慢，半衰期长，有效血药浓度维持较久（如SM、SMM、SDM’等）。当肾功能损害时，药物的半衰期明显延长。[不良反应]磺胺药对家畜的毒性很小，急性中毒仅见于静注磺胺药钠盐速度过快或剂量太大时，主要表现为神经症状，好共济失调、肌无力、惊厥等，严重者迅即死亡。牛除上述症状外，同学出现目盲、散瞳症状。雏鸡中毒时可致地大批死亡。慢性中毒见于剂量较大或连续用药超过1周以上时，可出现下述症状：难溶解的乙酰化物结晶损伤肾和泌尿道，出现结晶尿、血尿、蛋白尿或尿闭；抑制消化道微生物，妨碍正常消化过程和维生素的合成，表现食欲不振、便秘、呕吐、腹泻、间歇性疝痛；因颗粒性白细胞减少，血色管理资源吧（），提供海量管理资料免费下载！更多免费下载，尽在管理资源吧（）素降低或溶血性贫血，而使血凝时间延长并呈现出血性变化。家禽慢性中毒时，见增重减慢，产卵抑制，卵壳变薄；并因肠道合成维生素B1及K的细菌受抑制，可导致多发性神经炎和全身出血性变化。此外，偶尔还可见到荨麻疹、感光过敏、药热（牛）等不良反应，以及局部刺激性（磺胺药钠盐皮下注射量大时）。[用药注意]应用磺胺药治疗全身感染性疾病时，应注意：①为使磺胺药迅速达到有效血浆浓度（5-10mg%）并超过组织中PABA的浓度，首次用药应给与突击剂量(大于治疗量1倍)，以后，间隔一定时间给与维持量，等症状消失后，再减半给药2-3d。对严重的急性感染，可静注其钠盐溶液。②为避免发生不良反应，对肉食和杂食动物用药时，宜增加饮水并给与碳酸氢钠，以减少磺胺乙酰化后结晶的析出和促其排泄。一旦发现中毒症状，应立即停药并作适当处理。③一般情况下，连用3d疗效不明显时，及时改用其他抗感染药，以避免细菌产生耐药性和抑制消化道微生物的正常活动。磺胺嘧啶Sulfadiazinum,SD本品口服吸收迅速，血浆浓度容易维持恒定的有效水平，与血浆蛋白结合率低（25%以下）且疏松，故可通过血脑屏障，在脑脊液中的浓度居磺胺药之冠。对溶血性链球菌、管理资源吧（），提供海量管理资料免费下载！更多免费下载，尽在管理资源吧（）肺炎双球菌、脑膜炎双球菌、沙门氏菌、大肠杆菌等作用较强。主要用于脑部细菌性感染、传染性脑脊髓炎、流行性乙型脑炎混合感染、出血性败血症、弓形体病、禽霍乱，以及呼吸道、消化道、泌尿道和体表感染等。磺胺二甲嘧啶Sulfamethazinum,SM2吸收同SD，尿中溶解度大，不易出现尿结晶和血尿。本品蛋白结合率高，因而峰药浓度低，但在治疗量时对家畜可维持有效血浓度24h。用途同SD，效果稍差，但对禽、兔球虫病有明显疗效，对无性生殖球虫有杀灭作用，较难形成耐药性。加之该药不良反应少，生产成本又低，故在兽医临床上应用较多。磺胺异恶唑Sulfisoxazolum,SIZ又名菌得清，其抗菌作用较SD强，对葡萄球菌和大肠杆菌的作用尤为突出。吸收与排泄均较快，血中有效浓度不易维持，需频繁给药。乙酰化率低，可迅速经肾排出，适用于泌尿道感染。磺胺甲基异恶唑Sulfamethoxazolum,SMZ又名新诺明（Sinomin），其抗菌作用与SIZ相似，但可维持较久的有效血浓度。与血浆蛋白结合率高，乙酰化率高，溶解度低。三甲氧苄氨嘧啶(TMP)与本品按1：5制成的增效磺胺甲基异恶唑（复方新诺明），抗菌作用可增强数倍至数十倍，抗菌范围与用途也相应扩大。管理资源吧（），提供海量管理资料免费下载！更多免费下载，尽在管理资源吧（）磺胺-5-甲氧嘧啶Sulfamethoxydiaxinum,SMD又名消炎磺，其抗菌作用和临床疗效较SM2稍差，但乙酰化率低，毒性和副作用较小，主要经肾排泄，对泌尿道感染疗效较好，对生殖道、呼吸道和皮肤感染亦有效。二甲氧苄氨嘧啶（DVD）与本品按1：5使用，对金色葡萄球菌、大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌体外试验，其抗菌作用可增强16-32倍。磺胺-5，6-二甲氧嘧啶Sulfamethoxinum,SDM’又名周效磺胺，其抗菌谱与SD基本相同，但抑菌作用稍弱。人内服后有效血药浓度能维持1周，但在畜禽体内维持时间较短。(见表24-2)磺胺-6-甲氧嘧啶Sulfamonomethoxinum,SMM又名制菌磺，内服吸收快而完全，与血浆蛋白的结合率约为50％。血中及尿中乙酰化率很低，乙酰化物在尿中溶解度很大，因此在体内抗菌活性高，且不易引起结晶尿和血尿。在畜禽体内半衰期短。对细菌感染效果良好，尤其是对猪弓形体病、仔猪水肿病和畜禽球虫病疗效较高，对猪萎缩性鼻炎亦有一定疗效。在乳腺炎和子宫内膜炎时，可用其钠盐深夜局部灌注。磺胺甲氧吡嗪Sulfamethoxyoyrazinum,SMPZ抗菌谱同其他磺胺药，抑菌作用较SD稍弱。内服后吸收快，排泄较慢，体内乙酰化率低。人口服后血浆半衰期达管理资源吧（），提供海量管理资料免费下载！更多免费下载，尽在管理资源吧（）65h，牛静脉注射0.1g/kg，半衰期为16.3h。马、猪内服0.1g/kg，血药浓度（5mg%）可维持24小时。与TMP有协同作用。对原虫有效，可用于治疗鸡白细胞原虫病。磺胺脒Sulfamidinum,SM又称磺胺胍（Sulfaguanidinum,SG），其结构中有强碱性胍基，解离度大，脂溶度小，内服后吸收少（新生幼畜例外），故能在肠内维持较高浓度。但成年反刍动物的大量瘤胃内容物能使之稀释而降低药效，故仅用于幼畜和单胃动物。酞磺胺噻唑Phthalylsulfathiazolum,PST又名羟苯甲酰磺胺噻唑(