搜索
治疗慢性充血性心力衰竭的药物授课教师金满文华中科技大学同济医学院药理学系第26章2009年10月Drugsusedforthetreatmentofchroniccongestiveheartfailure本章要求1.基于CHF的病理生理过程，了解哪些环节是或可能是药物的治疗靶点。2.掌握治疗CHF的药物分类及各类的主要药物。3.基于心衰的分期(ABCD)，了解A～C期的治疗用药。2/75充血性心力衰竭是一种病理生理状态，即心脏的泵血不能满足机体代谢的需求，或者需要增加灌注压予以代偿。Congestiveheartfailureisthepathophysiologicstateinwhichtheheartisunabletopumpbloodataratecommensuratewiththerequirementsofmetabolizingtissues,orcandosoonlyfromanelevatedfillingpressure。慢性或充血性心力衰竭(chronicorcongestiveheartfailure,CHF)(左衰右衰全衰、高衰低衰、急衰慢衰、收衰舒衰、轻中重衰)3/75CHF的流行病学(美国)心衰患者患病总人数5,000,000每年新确诊病人550,000每年死于心衰者500,000无症状左室功能不全患者5,000,000年龄与患病率55～64岁8.1%65～74岁10.3%75岁以上20.7%4/75第一节概述一、CHF时心脏的功能和结构变化二、CHF时神经内分泌变化三、CHF药物治疗的演变四、CHF药物治疗目标五、治疗CHF药物分类5/75一、CHF时心脏的功能和结构变化㈠功能变化1.收缩功能障碍收缩性↓，收缩成分↓，能量利用障碍(潜在的治疗靶点)。2.舒张功能障碍心室充盈异常、舒张受限、不协调、心室顺应性降低。3.血流动力学参数变化(异常）降低：CO,EF,CI,±dp/dtmax。升高：LVEDP,RAP,RVEDP。6/75㈡结构变化1.心肌细胞的变化数量↓，能量生成障碍。2.细胞外基质(ECM)变化ECM增多、堆积、胶原量增多，心肌组织纤维化。3.心肌肥厚与心脏重构在各种因素的作用下，出现心肌肥厚、重构(心室形态结构和心肌电生理)。7/75二、CHF时神经内分泌变化交感神经系统RAAS系统内皮素系统精氨酸加压素肿瘤坏死因子氧化应急心房钠尿肽(A,B,C)内皮细胞舒张因子前列环素肾上腺髓质素……CHF发病过程中，下列诸多系统被激活。8/75三、CHF时心肌β受体及信号转导的变化1.严重CHF时，心肌β1-受体密度↓，β1/β2↓2.β1受体与GS蛋白脱偶联,GS量↓，GS/Gi↓3.G蛋白偶联受体激酶活性↑9/75四、CHF药物治疗的演变1785W.Withering用洋地黄治疗水肿，洋地黄类强心苷就成为治疗CHF的主要药物，可谓是单纯应用强心苷的时代。20世纪70年代初，合用血管扩张药治疗CHF，70年代后期β受体激动药、多巴酚丁胺及PDEIII抑制药用于治疗CHF。10/7520世纪80年代以来，血管紧张素I转化酶抑制药成功地用于治疗CHF，为近多年来CHF治疗史上的重要进展。在认识到神经、内分泌系统在CHF的发生、发展中所起的重要作用后，将原视为禁忌的β受体阻断药转变为治疗CHF的标准用药。对心衰及其治疗的认识都在不断的加深，所以各国的治疗指南在不断改进。11/75缓解症状(提高运动耐量)五、CHF药物治疗目标防止心脏进一步受损防止或逆转心脏重构降低病死率，延长存活期改善生活质量,降低住院率12靶点多多改善能量生成和利用六、治疗CHF药物的分类1.肾素—血管紧张素-醛固酮系统抑制药⑴ACE抑制药：卡托普利、依那普利等⑵AngII受体(AT1)拮抗药：氯沙坦等⑶醛固酮拮抗药：螺内酯,eplerenone2.利尿药：呋塞米、氢氯噻嗪、螺内酯等3.β受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等4.强心苷类药：地高辛等145.血管扩张药：硝普钠、硝酸异山梨酯哌唑嗪、肼屈嗪6.其他:？⑴非苷类正性肌力药：多巴酚丁胺、米力农、维司力农⑵钙拮抗药：氨氯地平等？15/75RAAS抑制药治疗CHF是近年来最重要的进展之一。转换酶抑制药AngII受体拮抗药醛固酮受体拮抗药第二节RAAS抑制药缓解心衰症状提高生活质量降低住院率降低病死率16fibrosis,apoptosisMRblockerRenininhibitor17/75试验名称病例数心功能随访降低死亡率依那普利治疗CHF的临床试验结果CONSENSUS253Ⅳ6-12月30%V-HeFT-Ⅱ804Ⅱ,Ⅲ2-5年14%SOLVD-T2569Ⅱ,Ⅲ4年18%SOLVD-P4228Ⅰ,Ⅱ3年8%分别于1987、1991、1991、1992年完成。18一、ACE抑制药治疗CHF的临床研究试验名称病例数心功能随访↓死亡率心肌梗死后左室功能受损者应用ACEI的临床试验结果CONSENSUS-Ⅱ6090所有患者1.5-6月无下降SAVE2231EF40%2-5年19%AIRE1986CHF6-30月27%TRACE1749LV障碍2-4年22%分别于1992、1992、1993、1995年完成。19二、AT1受体阻断药治疗CHF的临床研究试验名称病例数心功能对照药物死亡率↓ELITE-1722Ⅱ以上卡托普利46%ELITE-Ⅱ3152Ⅱ以上卡托普利无差异*另据RESOLVD结果，依那普利和坎地沙坦合用，治疗心衰疗效增强，优于二药单用。氯沙坦与卡托普利治疗CHF的比较20机制病理生理效应钠水潴留水肿，心脏灌注压↑失K+,Mg2+心律失常，猝死危险↑心肌NA摄取↓NA作用↑,心脏重构,心律失常压力感受器敏感性↓副交感活力↓，猝死危险↑心肌纤维化,成纤维细胞↑重构，心室功能不全钠通道表达↑心肌细胞兴奋性和收缩性↑醛固酮在心衰中的病理生理作用GG11thedition2006;p87521三、醛固酮受体阻断药Thereisnowevidencethataldosteroneantagonistsimprovesurvivalinpatientswithadvancedheartfailureviaamechanismthatisindependentofdiuresis.醛固酮拮抗药通过非利尿作用机制，改善晚期心衰病人的存活。22三、醛固酮受体阻断药治疗CHF的临床研究分组病例数死亡数死亡率标准治疗＋螺内酯82228435％标准治疗＋安慰剂84138646％标准治疗＋螺内酯的疗效观察(RALES)23注：①此试验在严重心衰病人完成(EF35%)②螺内酯用小剂量(12.5～25/d,少数需50mg/d)③螺内酯引起较多不良反应(男性乳房发育10％)EPHESUS(EplerenonePost-AMIHeartFailureEfficacyandSurvivalStudy)Multicentre,doubleblind,randomised,placebo-controlledstudyin674centersand,37countriesinEurope,LatinAmerica,theUnitedStatesandCanada.Cost-EffectivenessofEplerenoneinPatientswithLeftVentricularDysfunctionafterMyocardialInfarction—AnAnalysisoftheEPHESUSStudyfromaSwissPerspectiveCardiovascDrugsTher(2006)20:193–20424EPHESUS(EplerenonePost-AMIHeartFailureEfficacyandSurvivalStudy)常规治疗＋EorP观察指标EplerenonePlaceboP值入选病人(n)33193313年龄64.264.70.14曾经有心肌梗死者(%)27.426.80.52患有糖尿病者(%)32.332.30.95患有高血压病者(%)59.761.20.22有心衰病史(%)14.215.20.24射血分数(平均%)33.133.00.55全因死亡(%)14.416.70.008因心血管事件住院或死亡(%)26.730.30.002全因死亡和全因住院(%)52.155.20.02死于心血管病(%)12.314.60.00525第三节利尿药在心衰病人充血症状的药物干预中利尿药仍占有中心位置。Diureticsretainacentralroleinthepharmacologicalmanagementofthe“congestive”symptomsinpatientswithheartfailure.利尿药在心衰治疗中的重要性，反映肾脏在心衰时的血流动力学、体液和自主神经反应中的重要作用。Theirimportanceinheartfailuremanagementreflectsthecentralroleofthekidneyinthehemodynamic,hormonal,andautonomicresponsestomyocardialfailure.Diureticsreduceextracellularfluidvolumeandventricularfillingpressure(orpreload).26/75(袢利尿药)呋塞米、布美他尼、托拉塞米袢利尿药在心衰治疗中常用，但布美他尼和托拉塞米费用太高。Theloopdiuretics(furosemide,bumetanide,andtorsemide)arewidelyusedinthetreatmentofheartfailure.Bumetanide,andtorsemideareataconsiderablygreatercost.袢利尿药的药理作用都相似，没必要用更贵的药。Thepharmacologicactionsoftheloopdiureticsaresimilar;thus,theuseofthemoreexpensiveagentsrarelyiswarranted.27噻嗪类利尿药最常用于治疗高血压，在CHF治疗中的作用比较有限。Thethiazidediureticsaremostfrequentlyusedinthetreatmentofsystemichypertension;thesedrugshaveamorerestrictedroleinthetreatmentofCHF.噻嗪类利尿药在心衰治疗中单用，其作用有限，但与袢利尿药合用可产生协同作用。Whilethiazideshavealimitedroleassingleagentsinthetreatmentofheartfailure,theyexhibittruesynergismwithloopdiuretics:thenatriuresisthatfollowscoadministrationexceedsthesummedeffectsofthedrugsadministeredindividually.噻嗪类利尿药ThiazideDiuretics28/751.除了醛固酮受体阻断药外，没有证据表明利尿药能改善心衰患者的存活。利尿药在CHF中的应用和评价2.有充血症状的心衰患者均应给利尿药，但应与ACE抑制药或β受体阻断药合用。3.根据情况，选用和不断调整利尿药的种类、剂量和给药途径。既要达到缓解充血症状和消除体征，又要避免低血压、氮质血症、电解质紊乱。294.一般用口服利尿药，有严重右心衰时口服药物吸收不良，可短期加用静脉制剂。利尿药在CHF中的应用和评价5.不同利尿药的合用，可加强利尿效果。如噻嗪类与髓袢利尿药合用。6.利尿药抵抗的对抗策略：①静脉用药；②联合用药；③短期并用多巴胺、多巴酚丁胺；④停用非甾体抗炎药。30/75第四节β受体阻断药多年来，心衰的药物治疗都基于心衰的根本