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2019/8/161时间药理学及临床合理用药李芹副教授天津医科大学药理教研室2吗啡15：00时给药镇痛作用最弱，21：00时给药镇痛作用最强。赛赓定的抗组织胺作用在7：00时给药，疗效可持续15～17h，而19：00时给药则只能维持6～8h。给药时间与疗效有密切关系。3度冷丁早晨6：00时肌注，比晚上18：00时～23：00时肌注的药物吸收率高出3.5倍。6：00时肌注药物的半衰期为6.46h±1.97h、总清除率为605±236ml/min。18:00时～23:00时肌注药物的半衰期为3.46h±0.8h、总清除率为1029±226ml/min。药物动力学也随“生物节律”发生周期性变化。4消炎痛19：00时服药的达峰时间比7：00时服药的达峰时间延长40％。糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4：00时左右，若此时给于最低用量，可获得满意的疗效。心脏病人对强心甙的敏感性以4：00时为最高，比其他时用药高出40倍。药物的感受性随“生物节律”发生周期性变化。5第1节时间药理学的研究对象与内容时间药理学（chronopharmacology，时辰药理学）生物周期性（bioperiodicity）近日节律性（昼夜节律）、近年节律性几个概念6口服药物→药物临床效果：药剂学相药动学相药效学相药物治疗学相7有形制剂(如片剂、颗粒剂等)崩解，溶解成溶液的过程(药剂学相)。成为溶液状态的药物吸收入血，分布到作用部位的过程(药动学相)。到达作用部位的药物与受体结合，出现药理作用的过程(药效学相)。药理作用出现后，与其他各因素相互影响，产生临床效果的过程(药物治疗学相)。8研究药物动态周期变化的领域称为时间药动学。研究机体对药物反应性的周期变化称为时间药效学。应用时间药理学知识设计最佳给药方案就不能局限于笼统的“剂量反应关系”，应将“剂量反应关系”分解为“剂量浓度关系”和“浓度反应关系”来讨论。9机体节律性对药代动力学的影响10机体节律性对药物吸收的影响一些药物的吸收、生物利用度随着给药时间的不同而发生相应的变化。茶碱：9点用药比21点用药，血中茶碱浓度的Tmax明显缩短，Cmax明显升高。但t1/2和AUC无变化。11机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合的影响血浆中蛋白具有昼夜节律性，因而对于血浆蛋白结合率高的药物，药物动态、药效也有可能产生昼夜节律性。12机体节律性对药物代谢的影响动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性。环己巴比妥(依维本)引起的睡眠持续时间在肝脏代谢酶活性最低的时间段(明期)最长，酶活性最高时间段(暗期)最短，与人睡眠持续时间和药物动态结果相一致。此外，此类药物代谢活性的昼夜节律性大概与肾上腺皮质激素的节律性相关联。13某些抗肿瘤药的血药浓度，即使以一定的速度持续静注，也表现出明显的昼夜节律性。由于这类药物的代谢主要在肝脏，故推测血药浓度的节律性变化与肝脏代谢的昼夜节律性有关。14机体昼夜节律性对药物排泄的影响尿的pH有昼夜节律性。水杨酸、阿司匹林等依赖尿的pH从尿排泄的药物，其排泄也存在昼夜节律。庆大霉素99%以上从尿中排泄，也存在昼夜节律。15机体节律性对反复给药时药物动态的影响一次给药时机体节律性对药物动态产生的影响在反复给药、血药浓度已达坪时同样表现出来。例：丙戊酸钠16第2节机体节律性对药效学的影响机体节律性不只对药动学方面有影响，对药物的效果、毒性也有影响他汀类降脂药：晚饭后用药。因为胆固醇的合成受机体节律性影响，夜间合成增加，所以晚间用药降低血清胆固醇作用强。17第3节时间药理学的实际应用在实际药物治疗中应用时间药理学的知识来提高疗效，减少不良反应的治疗方法称为时间治疗，这个研究领域叫时间治疗学。近年的研究表明人体的一些病理现象也呈昼夜节律性变化，药物如果能影响这种昼夜节律，就可以减轻疾病的发病率，因此具有重要的临床意义。18心血管药物硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响对于6-12时发生的心绞痛作用强于下午21-24时阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响明显抑制6-9时心梗的发作高峰抗高血压药对血压昼夜节律的影响拉贝洛尔早晨6时给药，可见血压、心率的昼夜节律曲线变得平坦。19心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，比其他时间给药的疗效约高40倍。还发现暴风雨和气压低时，人体对强心苷的敏感性显著增强。如在早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应减少剂量，否则易出现毒性反应。20人的血压在24h内起伏不定，呈“二高一低”的状态波动。即上午9一10时，下午16-19时最高，从晚上18时起呈缓慢下降趋势，至次日凌晨2一3时最低。一般降压药的作用是在服药后0.5h出现，2-3h达峰。高血压病人应将服药时间由传统的每日3次改为上午7时和下午14时两次为宜，使药物作用达峰时间正好与血压波动的两个高峰期同步化，产生最好的降压效应。21抗哮喘药物β2受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法，有利于药物在清晨呼吸道阻力增加时达到较高血药浓度。茶碱类药物白天吸收较快，而晚间吸收较慢。根据这一特点，也可采取日低夜高的给药剂量。糖皮质激素在血浆中皮质激素的自然峰值时(早晨7～8时)一次给药对下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的影响比通常的平均分为3～4次的给药方法轻得多。如果在远离峰值时的夜间给药，则严重抑制促皮质激素的释放。而使其在第二天仍处于很低的水平。如皮质激素用量过大，对促皮质激素释放的抑制可持续2d，至第三个周期方能恢复正常节律。23糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人则无此节律性。胰岛素的降血糖作用，不论对健康人或糖尿病人都有昼夜节律性，即在凌晨4时对胰岛素最敏感，低剂量给药可获效果。胰岛素24胰岛素的降血糖作用，对于正常人或糖尿病人来说，上午10时降血糖作用较下午强。尽管如此，糖尿病人在早晨的用量还需增加，因其糖尿病人的致糖尿因子的昼夜节律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量试验最差)，而且其作用增强的程度较胰岛素更大。25正常组织的细胞周期存在着日周期节律性。人骨髓细胞的DNA合成在8-20时最多，0一4时最少。人的直肠上皮细胞DNA合成在白天较多，夜间较少。抗肿瘤药物26不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性，即在一天中的某一时刻相同剂量的药物可以杀灭的肿瘤细胞数要比其他时刻更多。正常人体组织对化学药物毒性的耐受程度也存在着时间差异性。掌握和利用肿瘤与机体对药物反映的时间规律，可以获得最优化的治疗方案。27抗结核药结核杆菌需靠高药物浓度来杀灭或抑制其繁殖生长，而并非长期维持某以血液浓度。所以异烟肼、利福平和乙胺丁醇等抗结核药物,应以上午一次顿服为佳,此即“冲击疗法”。28抗贫血药富马酸亚铁、硫酸亚铁等含铁补血剂,于晚8时服用最佳,因此时的吸收率比早晨8时要高一倍左右,且可延长疗效达3～4倍。29第4节药物毒性的昼夜节律茶碱对小鼠的毒性，在夜间最小而在白昼(12～16时)最大。毒毛旋花子苷K对豚鼠、小鼠的毒性以深夜和凌晨时最大。书中一般记载的普萘洛尔半数致死量的数值(小鼠腹腔注射为125mg／b)，只有在11时进行才是正确的，而偏离此时间用药，毒性都较大。30昼夜节律的毒性改变还受近年节律的影响E600（对氧磷）的毒性在六月份最大而在九月份最小。在作半数致死量测定时，应注明何年何月何日何时所作，不同的数值可能毒性相同，相同的数值可能毒性并不相同。31时间药理学与新药研发脉冲给药及脉冲控释制剂用自动微量脉冲输液泵(如GrasebyMS16泵)进行定时定量给药脉冲控释制剂定时塞脉冲胶囊智能给药系统血糖敏感给药系统pH敏感给药系统电敏给药系统32总结生物周期性如同神经、循环、内分泌系统一样，对机体有着客观的、广泛的影响。生物周期性在药理学方面、对药物疗效的评定，机制的阐明，特别是合理应用(提高疗效却降低毒性)有重大意义。应将用药的时间分配与用药的剂量看成是同样重要的因素。33