26第二十六章恶性肿瘤的药物治疗

第二十六章恶性肿瘤的药物治疗温州医学院药理学教研室周红宇第一节概述•化学治疗\外科手术\放射治疗•化疗强调全身性治疗：①晚期或播散性癌症；②手术和放疗后(辅助治疗)③手术前(新辅助化疗)•姑息性目的→根治性目标一、细胞增值动力学–DNA合成前期（G1期）–DNA合成期（S期）–DNA合成后期（G2期）–有丝分裂期（M期）。依据药物作用的周期或时相特异性，大致将药物分为两大类:1.细胞周期非特异性药物(CCNSA)：增殖周期各时相包括Go期细胞2.细胞周期特异性药物(CCSA)：仅对增殖周期的某些时相敏感,对Go期细胞不敏感.如S期-抗代谢药物，M期-长春碱类药物二、抗恶性肿瘤药的分类烷化剂、铂类配合物、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、激素类、酶类、生物制剂、其他三、抗恶性肿瘤药的药理作用机制（一）细胞毒作用干扰核酸的生物合成:抗代谢药。直接影响DNA结构与功能:烷化剂;部分抗癌抗生素;植物药;铂类配合物.干扰转录过程和阻止RNA合成:多数抗癌抗生素.干扰蛋白质合成与功能:植物药;L-门冬酰胺酶.（二）非细胞毒作用：影响激素平衡:糖皮质激素,性激素.其他：抑制信号转导，调节分化和凋亡，抑制血管生成，免疫治疗等第二节常用抗恶性肿瘤药物一、抗代谢药（一）甲氨蝶呤（MTX）•甲氨蝶呤为二氢叶酸还原酶抑制药,5,10-甲酰四氢叶酸缺乏，尿嘌呤核苷酸（dUMP）不能甲基化形成脱氧胸苷酸(dTMP)。•MTX主要作用于S期细胞，延缓G1-S期，有自限现象。•临床上用于治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。•消化道反应/骨髓抑制/肝肾损害/致畸•大剂量救援疗法.（二）氟尿嘧啶(5-FU)及其衍生物•5-FU在细胞内转变5F-dUMP,抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化转变为dTMP.转化为5F-UMP,掺入RNA中.•主要作用于S期细胞，延缓G1-S期，有自限现象。•5-FU口服吸收不规则，需静脉给药。t1/2为10～20min。易透过血脑屏障，在CNS可代谢为氟枸橼酸盐，具有神经毒性。•消化道癌和乳腺癌。对大肠癌疗效好(5-FU与甲酰四氢叶酸钙,有效率约21%~45%。)•骨髓和消化道毒性(血性腹泻),脱发.5-FU的同类药•呋氟啶:5-FU的前药，化疗指数是5-FU的2倍,对胃癌疗效较为肯定。•优福定(UFT):呋氟啶:尿嘧啶=1：4•尿嘧啶可抑制5-FU的灭活降解，胃肠道反应较严重.•双呋氟尿嘧啶,去氧氟尿苷:5-FU的前药，可口服，治疗指数较高。（三）巯嘌呤（6-MP）•转变成6-巯基嘌呤核苷酸，阻止次黄嘌呤核苷酸转变为腺苷酸及鸟苷酸，干扰嘌呤合成。掺入RNA和DNA中.•对S期细胞作用最为显著。•起效慢，主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌亦有较好疗效。•骨髓抑制/消化道粘膜损害/肝肾功能损害/死胎畸胎（四）羟基脲(HU)•羟基脲能抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。•慢性粒细胞白血病(首选)•S期细胞，延缓G1-S期，同步化药物。•骨髓抑制，消化道反应较轻。致畸.（五）阿糖胞苷（Ara-C）•抑制DNA多聚酶，掺入DNA中干扰其复制。•成人急性非淋巴细胞性白血病.•小剂量阿糖胞苷有诱导白血病细胞分化的作用:老年急性非淋巴细胞性白血病;由骨髓异常增生综合征。•骨髓抑制和胃肠道反应严重。二、烷化剂（一）氮芥（HN2）•淋巴瘤(霍奇金病、恶性淋巴瘤、淋巴肉瘤)•高效、速效，尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤病人。•半身化疗用于头颈部肿瘤。•骨髓抑制，恶心、呕吐、脱发等。（二）环磷酰胺（CTX）和异环磷酰胺（IFO）•CTX体外无活性(磷酰胺氮芥)•恶性淋巴瘤。•骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发等。出血性膀胱炎(丙烯醛-巯乙磺酸钠)•IFO是CTX的同分异构体/LD50是CTX的2.5倍/软组织肉瘤/骨髓抑制。（三）白消安•慢性粒细胞性白血病•骨髓抑制•骨髓纤维化/肺纤维化（四）铂类配合物•顺铂（DDP）:辜丸癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌.与博莱霉素，长春碱类合用治疗睾丸肿瘤缓解率可达80%。•消化道反应严重,恶心，呕吐发生率高达90%;剂量限制性毒性为肾脏毒性。骨髓抑制/周围神经炎/耳毒性•卡铂（CBDCA）:毒性比顺铂低，剂量限制性毒性为骨髓抑制。主要用于治疗小细胞肺癌、头颈部鳞癌、卵巢癌及睾丸肿瘤等。三、抗癌抗生素（一）博莱霉素类•博莱霉素（BLM）鳞癌,淋巴瘤.有同步化作用，可使细胞集中于G2期。几乎无骨髓抑制.间质性肺炎或肺纤维化，可致死。•平阳霉素:食管癌，头颈部肿瘤,乳腺癌•匹来霉素:肺毒性比BLM轻/头颈部肿瘤，皮肤癌，食管癌/发热，脱发，肺毒性等。（二）蒽环类抗生素：•柔红霉素（DNR）:仅对白血病有效，心脏和骨髓毒性大。•阿霉素(ADM):对白血病及多种实体肿瘤均有效(耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病)。心脏和骨髓毒性比DNR为轻。•表阿霉素（EPI）心脏毒性明显低于ADM。•吡柔比星(PRA)剂量限制性毒性为骨髓抑制，心脏毒性明显低于DNR，脱发发生率低。•氟乙阿霉素动物实验中对多种瘤株的作用强于ADM，采用膀胱灌注治疗表浅性膀胱癌有效。•三铁阿霉素心脏毒性小，对肺癌，成骨肉瘤，胃癌，肠癌有一定疗效。四、植物药（一）喜树碱类•喜树碱是从我国特有的植物喜树中提取的一种生物碱。羟基喜树碱为喜树碱羟基衍生物。•喜树碱对胃癌、大肠癌、膀胱癌等有较好疗效。不良反应较大.•羟基喜树碱抗瘤谱比喜树碱广，对原发性肝癌，胃癌，食管癌，直肠癌，膀胱癌等均有效。毒性反应则较小.（二）鬼臼毒素衍生物•鬼臼毒素是从小蘖科植物鬼臼中提取的木聚糖，能与微管蛋白相结合，抑制微管聚合，从而破坏纺锤丝的形成，使细胞有丝分裂停止于中期。但因不易吸收，毒性严重，无临床应用价值。•依托泊苷，替尼泊苷，鬼臼苄叉苷，米托肼均为鬼臼毒素的衍生物。其作用的靶点是DNA拓扑异构酶II，干扰DNA断裂后的重新连接反应，从而产生细胞毒作用。•属细胞周期非特异性药物，主要作用于S期和G2期细胞。•依托泊苷治疗肺癌、辜丸肿瘤、急性白血病、神经母细胞瘤等有良好效果。替尼泊苷对肺癌、恶性淋巴瘤、急性白血病等有效。•不良反应有骨髓抑制及消化道反应等。（三）长春碱类•长春碱及长春新碱为夹竹挑科长春花植物所含的生物碱。长春地辛和长春瑞宾均为长春碱的半合成衍生物。•属细胞周期特异性药物，主要作用于M期细胞。•VLB:急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌。•长春新碱:儿童急性淋巴细胞白血病疗效好、起效快，常与泼尼松合用做诱导缓解药。•长春地辛:肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、食管癌、黑色素瘤和白血病等。•长春瑞宾:肺癌、乳腺癌、卵巢癌和淋巴瘤等。•长春碱:骨髓抑制/长春新碱:外周神经系统毒性较大。紫杉醇（paclitaxel）和紫杉特尔（taxotere）促进微管聚合，抑制其解聚，使纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效，对肺癌、食管癌、大肠癌等也有效四、紫杉醇类五、调节体内激素平衡的药物（一）性激素类•雌激素（己烯雌酚）:前列腺癌(负反馈/直接对抗雄激素);绝经期乳腺癌.•雄激素类(甲基辜丸酮、丙酸辜丸酮和氟羟甲睾酮):晚期乳腺癌(负反馈/直接对抗雌激素),尤其是骨转移者疗效较佳。•孕激素类(甲地孕酮，双甲脱氢孕酮):子宫内膜癌，乳腺癌，肾癌。（二）他莫昔芬•他莫昔芬:雌激素受体的部分激动剂,乳腺癌。（三）氨鲁米特•抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶•本品还能剌激肝脏混合功能氧化酶系，促进雌激素的体内代谢，加速在血中的清除。•用于绝经后晚期乳腺癌。（四）糖皮质激素类•临床上用于恶性肿瘤治疗的糖皮质激素主要为泼尼松和泼尼松龙等。•急性淋巴细胞白血病/慢性淋巴细胞白血病/恶性淋巴瘤。六、其他•单克隆抗体：曲妥珠单抗→HER2蛋白（转移性乳腺癌）；利妥昔单抗→CD20抗原（B淋巴细胞型非何杰金淋巴瘤）。•酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼→变异（Bcr－Abl，c－kit）的酪氨酸激酶（慢性髓细胞性白血病，恶性胃肠道间质肿瘤）；吉非替尼→表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶，非小细胞肺癌。•细胞分化诱导剂：维甲酸－急性早幼粒细胞白血病•细胞凋亡诱导剂：亚砷酸－急性早幼粒细胞白血病•新生血管生成抑制剂：重组人血管内皮抑素－非小细胞肺癌第三节抗恶性肿瘤药的合理应用基本原则：早期治疗明确治疗目的：根治？姑息？毒性的监测和防护综合治疗联合用药克服耐药性一、骨髓抑制•博莱霉素，长春新碱，强的松，L-门冬酰胺酶•粒细胞减少，全血抑制。•每周至少检查1次，出现粒细胞低于3×109或血小板低于50×109应暂时停药.•抗生素•重组人粒细胞集落刺激因子•重组人粒细胞-巨嗜细胞集落刺激因子。毒性二、消化道反应•表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻，严重者有血性腹泻，可致死。以恶心呕吐最为常见，•顺铂，氮芥，大剂量环磷酰胺/抗代谢药•多巴胺受体阻断药甲氧氯普胺，5-HT3受体阻断药昂丹司琼以及氯丙嗪，地塞米松，安定，四氢大麻酚，抗组胺药等.三、皮肤、毛囊反应•脱发，以阿霉素，依托泊苷，环磷酰胺最较为明显。•博莱霉素极易引起皮肤反应。•白消安，环磷酰胺，放线菌素D，阿霉素，氟尿嘧啶可引起色素沉着；•环磷酰胺，羟基脲，甲基苄肼等可引起类皮疹；•放线菌素D，阿霉素还可使已往放射区皮肤出现明显炎症、红斑及色素沉着。四、重要系统毒性：（一）肝脏毒性•表现为急性的坏死，炎症以及慢性的脂肪变性，纤维化和肝硬化。•如阿糖胞苷可引起短暂转氨酶升高；•6-MP可致中毒性肝炎，胆汁淤积；•长期使用MTX可引起肝纤维化，肝硬化等。（二）肾脏毒性•环磷酰胺、异环磷酰胺引起出血性膀胱炎。•大剂量MTX在尿中可成为结晶析出而损伤肾小管。•DDP的肾毒性是其剂量限制性毒性，主要表现为肾小管上皮细胞急性坏死，变性，间质水肿，肾小管扩张，严重时可出现肾功能衰竭。（三）心脏毒性•蒽环类抗生素引起急性的心律失常和慢性的心肌病变。心律失常一般可在短期内恢复；慢性心肌病变比较严重，死亡率也高。•维生素C，维生素E，辅酶Q10，ATP等有助于清除自由基而减轻心脏毒性。近年来发现的比较有效的药物是离子鳌合剂右雷佐生（右丙亚胺）,与阿霉素合用可减轻心脏毒性而不影响抗肿瘤作用。（四）肺部毒性•长期大剂量使用BLM可致间质性肺炎和肺纤维化，少数病人可发生急性致死性肺炎。（五）神经毒性•长春新碱最易引起外周神经毒性。五、其它•包括不育，致畸，致癌等。联合应用•为了提高抗肿瘤药物的疗效，降低毒性和延缓耐药性的产生•肿瘤的化疗通常采用联合用药方案。联合应用的一般原则如下：–从细胞增殖从药物作用机制考虑–药物毒性考虑–从药物的抗瘤谱考虑–与非抗肿瘤药合用一、从细胞增殖动力学考虑（一）序贯性化疗•抗肿瘤药物根据作用特点分为周期非特异性药物和周期特异性药物。•对增长缓慢(GF不高)的实体瘤，细胞周期非特异性药物-细胞周期特异性的药物。•对增长快(GF较高)的肿瘤如急性白血病，细胞周期特异性药物-细胞周期非特异性药物两类药作用特点不同按比例杀灭肿瘤细胞（二）同步化治疗•先用细胞周期特异性药物，将肿瘤细胞阻滞于某时相，待药物作用消失后，肿瘤细胞即同步进入下一时相，再用作用于后一时相的药物。•羟基脲可使肿瘤细胞集中于G1期，而G1期细胞对放疗比较敏感；•长春新碱可使细胞停滞在M期，而M期细胞对博莱霉素敏感；•博莱霉素亦有同步化作用，使S期细胞增多从而提高对抗代谢物的敏感性。二、从药物作用机制考虑•作用于不同生化环节的药物合用。MTX与5-Fu。三、药物毒性考虑（一）减少毒性的重叠•骨髓抑制：环磷酰胺(近期)，长春新碱、甲氨蝶呤(中期)，丝裂霉素、环己亚硝脲(延期)。糖皮质激素、博莱霉素。•ＭＯＰＰ方案（晚期霍奇金病）：氮芥＋长春新碱＋丙卡巴肼＋强的松（二）降低药物的毒性巯乙磺酸钠-环磷酰胺甲酰四氢叶酸钙-甲氨蝶呤四、从药物的抗瘤谱考虑•胃肠道癌：氟尿嘧啶、环磷酰胺、丝裂霉素、羟基脲等；•鳞癌：博莱霉素、甲氨蝶呤等；•肉瘤：环磷酰胺、顺氯氨铂、多柔比星等；•骨肉瘤：多柔比星及大剂量甲氨蝶呤加救