15.4 第四十二章 抗真菌药

第四十二、抗真菌药抗真菌药物(antifungalagents)是指具有抑制或杀死真菌生长或繁殖的药物。真菌包括三类:1.单细胞真菌(酵母菌)2.丝状真菌(霉菌)3.大型子实体真菌(食用菌）第一节、影响真菌细胞膜的药物第二节、影响真菌细胞壁的药物第三节、其他抗真菌药一、多烯类抗真菌药二、唑类(azole)抗真菌药三、丙烯胺类(allylamine)抗真菌药四、嘧啶类(pyrimidine)抗真菌药如氟胞嘧啶等。第一节、影响真菌细胞膜的药物两性霉素B(amphotericinB)【结构特点】一、多烯类抗真菌药两性霉素B(amphotericinB)【作用机制】两性霉素B可选择性与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，从而改变膜通透性，引起真菌细胞内小分子物质(如氨基酸、甘氨酸等)和电解质(特别是钾离子)外渗，导致真菌生长停止或死亡。【抗菌谱】两性霉素B几乎对所有真菌均有抗菌活性，为广谱抗真菌药。对新隐球菌、白色念珠菌、芽生菌、荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、孢子丝菌等有较强抑菌作用，高浓度时有杀菌作用。两性霉素B【临床应用】静脉滴注用于治疗深部真菌感染。真菌性脑膜炎时，除静脉滴注外，还需鞘内注射。口服仅用于肠道真菌感染。局部应用治疗皮肤、指甲及粘膜等表浅部真菌感染。两性霉素B【不良反应】•较多，常见寒战、发热、头痛、呕吐、厌食、贫血、低血压、低血钾、低血镁、血栓性静脉炎、肝功能损害、肾功能损害等。•如事先给予解热镇痛抗炎药、抗组胺药及糖皮质激素，可减少治疗初期寒战、发热反应的发生。•应定期进行血尿常规、肝肾功能和心电图等检查以便及时调整剂量。制霉素(nystatin，制霉菌素，fungicidin，nilstat，mycostatin)•抗真菌作用和机制与两性霉素B相似，对念珠菌属的抗菌活性较高，且不易产生耐药性。•制霉素主要局部外用治疗皮肤、粘膜浅表真菌感染。口服吸收很少，仅适于肠道白色念珠菌感染。注射给药时制霉素毒性大，故不宜用做注射。•局部应用时不良反应少见。口服后可引起暂时性恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应。二、唑类抗真菌药二、唑类抗真菌药唑类(azoles)抗真菌药可分成咪唑类(imidazoles)和三唑类(triazoles)。咪唑类包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和联苯苄唑等，酮康唑等可作为治疗表浅部真菌感染首选药。三唑类包括：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，可作为治疗深部真菌感染首选药。【作用机制】可干扰真菌细胞中麦角固醇的生物合成，使真菌细胞膜缺损，增加膜通透性，进而抑制真菌生长或使真菌死亡。酮康唑(ketoconazole)酮康唑是第一个广谱口服抗真菌药，口服可有效地治疗深部、皮下及浅表真菌感染。亦可局部用药治疗表浅部真菌感染。与食品、抗酸药或抑制胃酸分泌的药物同服可降低酮康唑的生物利用度。口服酮康唑不良反应较多。一）、咪唑类咪康唑(miconazole)•咪康唑为广谱抗真菌药。•口服时生物利用度很低。•目前临床主要局部应用治疗阴道、皮肤或指甲的真菌感染。•因皮肤和粘膜不易吸收，无明显不良反应。•益康唑抗菌谱、抗菌活性和临床应用与咪康唑相仿克霉唑(clotrimazole）•克霉唑为广谱抗真菌药。•口服不易吸收，血药峰浓度较低，代谢产物大部分由胆汁排出，1%由肾脏排泄。t1/2均为3.5~5.5h。•局部用药治疗各种浅部真菌感染。氟康唑(fluconazole)•氟康唑具有广谱抗真菌包括隐球菌属、念珠菌属和球孢子菌属等作用。•是治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药，与氟胞嘧啶合用可增强疗效。口服和静脉给药均有效。•不良反应发生率低，常见恶心、腹痛、腹泻、胃肠胀气、皮疹等。因氟康唑可能导致胎儿缺陷，禁用于孕妇。二）、三唑类伊曲康唑(itraconazole)•伊曲康唑抗真菌谱较酮康唑广，体内外抗真菌活性较酮康唑强5～100倍，可有效治疗深部、皮下及浅表真菌感染，已成为治疗罕见真菌如组织胞浆菌感染和芽生菌感染的首选药物。•口服吸收良好，生物利用度约55%。•不良反应发生率低，主要为胃肠道反应、头痛、头昏、低血钾、高血压、水肿和皮肤瘙痒等。伏立康唑(voriconazole，UK-109496)•伏立康唑为广谱抗真菌药，对多种条件性真菌和地方流行性真菌均具有抗菌活性，抗真菌活性为氟康唑的10-500倍。••对多种耐氟康唑、两性霉素B的真菌深部感染有显著治疗作用。•不良反应主要为胃肠道反应，其发生率较氟康唑低，患者更易耐受。联苯苄唑(bifonazole)•联苯苄唑不仅抑制24-甲烯二氢羊毛固醇转化为脱甲基固醇，也抑制羟甲基戊二酰辅酶A转化为甲羟戊酸，从而双重阻断麦角固醇的合成，使抗菌活性明显强于其他咪唑类抗真菌药，具有广谱高效抗真菌活性。•临床用于治疗皮肤癣菌感染。•不良反应包括接触性皮炎、一过性轻度皮肤变红、烧灼感、瘙痒感、脱皮及龟裂。三、丙烯胺类抗真菌药特比萘芬(terbinafine)•特比萘芬是通过对萘替芬（naftifine）结构改造发现的活性更高、毒性更低和口服有效的丙烯胺类衍生物。对曲霉菌、镰孢和其他丝状真菌具有良好抗菌活性。•可以外用或口服治疗甲癣和其他一些浅表部真菌感染。对深部曲霉菌感染、侧孢感染、假丝酵母菌感染和肺隐球酵母菌感染并非很有效，但若与唑类药物或两性霉素B合用，可获良好结果。•不良反应轻微，常见胃肠道反应，较少发生肝炎和皮疹。第二节、影响真菌细胞壁的药物真菌细胞壁的特点：主要为：β-葡聚糖、几丁质和甘露聚糖蛋白分子.代表性药物：卡泊芬净作用机理：通过非竞争性的抑制真菌细胞壁中的β-(1，3)-D-葡聚糖合成酶，阻碍葡聚糖的合成，使真菌细胞壁结构异常，从而产生杀菌活性。嘧啶类抗真菌药氟胞嘧啶(flucytosine，5-氟胞嘧啶，5-fluorocytosine)氟胞嘧啶是人工合成的广谱抗真菌药。•氟胞嘧啶是通过胞嘧啶透性酶作用而进入敏感真菌的细胞内，在胞嘧啶脱氨酶的作用下，脱去氨基而形成抗代谢物5-氟尿嘧啶。后者再由尿苷-5-磷酸焦磷酸化酶转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻断尿嘧啶脱氧核苷转变为胸腺嘧啶核苷，影响DNA的合成。•主要用于隐球菌感染、念珠菌感染和着色霉菌感染，疗效不如两性霉素B。由于易透过血脑屏障，对隐球菌性脑膜炎有较好疗效，但不主张单独应用，常与两性霉素B合用。第三节、其他抗真菌药氟胞嘧啶•氟胞嘧啶口服吸收良好，生物利用度为82%。血浆蛋白结合率不到5%，广泛分布于深部体液中。口服2h后血中浓度达高峰，90%通过肾小球滤过由尿中排出。t1/2为3.5h。在肾功能衰竭时t1/2可延长至200h。•不良反应：恶心、呕吐、腹泻、皮疹、发热、转氨酶升高、黄疸、贫血、白细胞减少、血小板减少、尿素氮升高等。用药期间注意检查血象和肝、肾功能，如有异常立即停药，孕妇禁用。•学习重点–掌握抗真菌药物的作用及特点。