wittig反应介绍

Wittig反应介绍李曼琳中国药科大学09401201目录1前言............................................................................................................................................22Wittig试剂的制备......................................................................................................................33Wittig反应机理[5].......................................................................................................................44Wittig反应的立体选择性..........................................................................................................65Wittig反应在有机合成中的应用[4]...........................................................................................86Wittig反应的改进....................................................................................................................117总结..........................................................................................................................................14参考文献.........................................................................................................................................162Wittig反应介绍李曼琳0940120摘要：Wittig反应是合成烯烃最为普遍的反应，该反应产率较高，条件温和，具有高度的位置选择性。本文就Wittig反应的机理、Wittig试剂的制备，反应立体选择性、反应的应用及改进作了介绍。关键词：Wittig反应，Wittig-Horner反应，氮杂Wittig反应，机理，立体选择，应用1前言1953年德国科学家Wittig发现二苯甲酮和亚甲基三苯基膦作用得到接近定量产率的1,1-二苯基乙烯和三苯氧磷[1]，这个发现引起了有机合成化学工作者的高度重视，并把它称之为Wittig反应。本反应是很重要的制备烯烃方法，Wittig也因此在1979年获得诺贝尔化学奖。在Wittig等人不断地实践中，人们认识到多种亚甲基化三苯膦都可以同多种醛、酮发生反应得到烯。近年来发现许多具有d空轨道的杂原子亦能与它相连的碳负离子发生p-n共扼而趋于稳定[1]，这类具有新型结构的化合物被称为叶立德(Ylid)。典型的反应是有Wittig反应是有亚甲基化三苯基膦与醛或酮的反应[2]：根据R的不同，可将磷叶立德分为三类：当R为强吸电子基时(如一COOCH3,-CN等)，为稳定的叶立德；当R为烷基时，为活泼的叶立德；当R为烯基或芳基时，为中等活度的叶立德。制备不同活度的叶立德所用碱的强度不同，活泼的叶立德必须用强碱(如苯基锂，丁基锂)，而稳定的叶立德，由于季磷盐α-H酸性较大，故用C2H5OH甚至NaOH即可。叶立德本身就是稳定的碳负离子化合物，这些碳负离子与羰基化合物的亲核加成反应，都是合成C-C键的重要方法。此外亚甲基化膦还可以同C=N-、-N=O等双键进行反应[1]。如：PhCH=PPh3+PhCH=N-PhPhCH=CHPh+Ph3P=NPh与一般烯类化合物的合成方法比较，Wittig反应具有下列特点[3]：1.合成的双键，能处在能量不利位置(如在环外)；2.反应条件一般温和，得率较好；3.能控制反应条件，合成立体专一性产物(如顺或反式)；4.改变Wittig试剂的类型，可以制备通常很难合成的烯类化合物；5.利用对α,β-不饱和酮或酸一般不及生1,4-加成的特性，来合成共轭多烯化合物（如叶3红素）等。2Wittig试剂的制备2.1盐法[4]该方法是一种由磷盐制取磷叶立德的方法,经过膦的制备,季膦盐的制备和磷叶立德制备等3个步骤。第一步:在无水有机溶剂中制备。第二步:利用膦较强的亲核性,与卤代烃进行亲核取代反应,形成季膦盐。第三步:季膦盐在强碱作用下脱去一个氢制备磷叶立德。关于此方法几点说明:1)反应中的叔膦(R3P)，通常是三苯基膦；2)季膦盐中与磷相连的烷基至少要有一个H，因此不能用叔卤代烃来制备；3)所用碱的强弱是非常关键的，这主要取决于R'来决定,如果R'是吸电子基团，会使内膦盐的酸性增强,选择较弱的碱就可脱去HX，否则需强碱。（常用的碱主要有:丁基锂,苯基锂，甲基亚磺酰碳负离子，氨基钠，二异丙氨基锂，碳酸钠，氢氧化钠,乙醇钠，叔丁醇钾和氢化钠等）；4)磷叶立德对水等质子性溶剂非常敏感,加热也易分解。因此,制备时必须防潮,一般要在非质子溶剂如THF,DMF,DMSO及醚等中进行反应,且不能加热。2.2其他方法[4]三苯基膦与卡宾作用生成Wittig试剂苯炔与二苯基甲基膦作用生成Wittig试剂4由活性大的膦叶立德也可合成较稳定的Wittig试剂此外，上述制备方法中，由于“盐法”步骤简单，条件易控制，因此为最通用的制备方法。3Wittig反应机理[5]3.1形成“内鏻盐”（Betaine）结构的机理中间还包括一个四元环过渡态：此机理的反应物称为内鏻盐（Betaine），可被捕获而证明其存在上述两种产物都可结晶出来，测定结构。53.2假旋转理论（a）中R2（来自磷叶立德）若为吸电子能力强的基团，碳负离子稳定，存在时间长，有利于C-C旋转，则产物烯以E型为主；若R2推电子能力强，产物烯以Z型为主。3.3磷、砷叶立德对缺电子炔化物反应中的1,3-H迁移与1,3-酰基迁移历程研究发现缺电子炔化物中炔键的亲电性比羰基强。它们与亚烷基部分带—个吸电子基的磷、砷叶立德极易反应。同时发现叶立德的亚烷基上所带基团为酰基C6H5CO时，有时要经过1,3-酰基迁移的历程。64Wittig反应的立体选择性一般地，稳定的磷叶立德其立体选择性高，具有E型选择性，即产物烯烃中反式占优势；活泼的磷叶立德具有Z型选择性，产物烯烃中以顺式为主；中等活度的磷叶立德一般情况下选择性不好，所以产物是顺式与反式的混合烯烃。顺式氧鏻杂四元环经折叠型顺式“早”过渡态生成，反式氧鏻杂四元环经平面型反式“迟”过渡态生成。在四元环过渡态中，取代基之间的1,2和1,3相互作用决定哪种构型的氧鏻杂四元环占优势，从而决定产物烯烃的立体构型。在折叠型顺式异构体中，由于1,2相互作用比相应的反式异构体小，故折叠型过渡态中1,3相互作用决定着产物烯烃的立体构型。而在平面型反式四元环过渡态中，由于磷原子构型趋于三角双锥，使得1,3相互作用减小，因此1,2相互作用决定着烯烃的立体选择性。稳定的叶立德Wittig反应产物反式占优，而活泼的叶立德则顺式占优。影响烯烃顺反比例的因素包括温度、溶剂、叶立德和醛或酮的类型以及添加剂（离子效应）等。4.1温度温度对烯烃立体选择性的影响很小，甚至没有影响。1996年，Giuseppe等人进行了溴化三苯基磷叶立德与苯甲醛、对苯甲醛、对三氟甲烷苯甲醛的Wittig反应，实验结果表明产物烯烃的顺反比例随着温度的下降而“适当”下降。4.2溶剂溶剂对烯烃立体选择性的影响，化学家们的观点都比较一致。Joon等人从事了Garner's醛与不稳定叶立德的Wittig反应研究，认为MeOH是获得反式烯烃的最佳溶剂。一般认为极性溶剂(如CHCl3和CH2Cl2等)比非极性溶剂(如n-C6H14,C6H6和CCl4)产物烯烃中顺式更占优7势。4.3磷叶立德和醛或酮的类型含不同取代基的磷叶立德和醛或酮的Wittig反应，产物烯烃的立体选择性不同。Johson等化学家进行了R3P=CHC6H4X和YC6H4CHO(R=Ph,4-ClC6H4或C4H9;X=Y=4-OMe或4-NO2)在溶剂苯中的Wittig反应的研究，发现:磷原子上连有供电子基(如R=n-C4H9)叶立德产物反式烯烃占优;当R一定，X和Y为亲核基团(如OMe)时，产物烯烃顺式占优。也有人发现中等活度的叶立德在溶剂EtOH中的Wittig反应，若增加磷原子上各取代基的空间拥挤程度，则可增加顺/反烯烃的比例。Bellucci等人报道了Ph3PCH2C6H4R+X-或Ph2ClPCH2C6H4R+X-与R'C6H4CH0(X=Cl,Br,I;R或R’=H,4-Me或4-CF3)在固液两相体系中，18-冠-6作为催化剂的Wittig反应，他们认为:所有的碘化三苯基磷叶立德(无论R为供电子基团还是吸电子基团)与醛反应，产物都是纯的顺式二苯乙烯，而Ph2ClPCH2C6H4R+Br-与醛反应，产物均为纯的反式二苯乙烯，不管Ph2ClPCH2C6H4R+Br-中苄基上的对位取代基以及苯甲醛中苯环上的对位取代基是供电子还是吸电子基团。从这些研究结果我们可以看出：不同的磷叶立德与不同类型的醛或酮反应，其产物烯烃的顺反比例是不同的。4.4离子效应(添加剂)迄今为止，Wittig反应的离子效应仍存在较大争议，无统一认识。Bergelson的实验结果表明:在三苯基节基磷叶立德与脂肪醛的Wittig反应中，金属阳离子对产物的立体选择性没有任何影响。而House则指出:阴离子对反应的立体选择性没有影响，阳离子对产物的立体化学有一定的影响。Mcewen和Ward的实验结果表明:当反应中存在Li+时，产物烯烃顺式占优，而当存在Na+或K+时，产物反式占优。肖文精等人从事了稳定叶立德和取代苯甲醛的Wittig反应研究，认为Li+,Ag+,Pb2+等阳离子能够显著降低反应的反式选择性，而用90%甲醇作为溶剂时，阳离子对反应的立体选择性影响不大。同阳离子的影响相比，阴离子对稳定磷叶立德的Wittig反应的立体选择性影响较小。Giuseppe等人报道了当Na+存在时，加入I-会增加反式烯烃，而当K+或Li+存在时，I-对立体选择性的影响很小，甚至几乎没有。Hwang等人对苄基三苯基磷叶立德与醛在固液两相体系中Wittig反应的研究表明:在水相中加入Li+对烯烃的立体选择性几乎没有影响。Joon等人的实验结果认为:在甲醇中，Li+对反应的立体选择性几乎没有任何影响。因此，确定Wittig反应中阴阳离子对产物烯烃的影响是化学家们面临的一个较大挑战。85Wittig反应在有机合成中的应用[4]5.1合成烯烃5.1.1与醛酮反应Wittig试剂在有机合成中最重要的应用是作为亲核试剂与醛酮反应生成烯烃。多次实验证明，此反应的C=C位置相当于原来的C=O的位置，说明该反应有高度的选择性，但是产物的立体化学往往不能判断。并且利用Wittig反应对某些困难的位置引入双键特别有效。如：5.1.2与半缩醛作用5.1.3与丙炔酸甲酯的反应5.1.4与全氟炔腈的作用9常温下（25oC）生成（1），低温下（-78oC）生成（2）。5.2合成烯烃Wittig试剂和酰卤作用经水解也可得到炔烃：5.3合成共轭烯烃和累积烯烃5.3.1烷基亚甲基膦烷和α,β-不饱和醛酮反应，可生成共轭烯烃5.3.2炔丙基型叶立德