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1临床药代动力学研究及相关问题北京协和医院临床药理中心胡蓓2概念药代动力学（PK）药效动力学（PD）PK/PD治疗剂量途径血浆浓度效应作用部位3PK基础定义药物代谢动力学=药物在体内发生了什么4PK基础定义吸收分布消除Resorption=Absorption+firstpasseffect5PK基础吸收吸收=药物从给药部位转移到附近的组织6PK基础吸收口服进入剂量例如：药物S已不是吸收的问题了肠壁肠腔体循体吸收代谢代谢测量部位粪便小肠肝首过效应（两部分）7PK基础吸收分布消除8PK基础分布蛋白结合f(u)=1n[P]1+[K]+[D][P]：蛋白浓度n：固定作用部位的数量[K]：亲和常数[D]：药物浓度1.00.80.60.40.2010-60.2510-52.510-42510-325010-22500药物浓度a-酸性糖蛋白白蛋白碱性药物酸性药物相比于白蛋白，a-酸性糖蛋白更容易被饱和9PK基础吸收分布消除10PK基础消除代谢吸收和分布Ⅰ相代谢例：CYP酶－微粒体Ⅱ相代谢例：磺基转移酶－胞浆排泄11代谢PK基础消除化合物Ⅰ相代谢产物Ⅱ相代谢产物活动酶酶毒性12PK基础消除代谢肝代谢，还有肠、肺、血液…代谢=酶类抑制、诱导、互动基因、年龄、环境的影响区域内和区域间的个别差异性P450所涉及的药物代谢%CYP3A43%CYP2A62%CYP2C194%CYP2D630%CYP2E15%CYP1A26%CYP2C910%冬夏食物不同诱导可能不同13PK基础消除肠肝循环肝胆汁肠药物和代谢物的消除14尿排泄的机制4.肾小球过滤+分泌物+重吸收PK基础消除0＜CLR＜625ml/min－在pH=6环境下非离子化的亲脂性化合物15PK基础参数不同剂型采用不同的给药途径血液样品尿，粪便，胆汁…16PK基础参数Cmax浓度吸收（主要的）分布消除时间＋＋Resorption17PK基础参数浓度CiCi/2t1/2分布+消除纯粹消除时间18PK基础参数浓度AUC=曲线下面积=药物暴露的评估时间19I期临床药代动力学研究的方案设计•SFDA指导原则•根据药物的特点设计研究20制定I期临床研究方案经常遇到的问题？如何确定起始剂量？如何进行剂量分组？如何确定最大耐受剂量？为什么要进行单剂给药的药代动力学研究？为什么要进行多剂给药的药代动力学研究？是否需要进行特殊人群的药代动力学研究？是否需要进行代谢产物的药代动力学研究21起始剂量：来自动物实验未观察到不良反应的剂量〔no-observed-adverse-effect-level(NOAEL)〕换算成人体剂量后的一个分量（e.g.,halflogorless）。制定I期临床研究方案经常遇到的问题22确定起始剂量的原则：安全、科学确定起始剂量参考的文献：GuidanceforIndustryandReviewersEstimatingtheSafeStartingDoseinClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteers(FDA,CDER)I期研究起始剂量的确定FDA对于I期临床研究提出了人体等效剂量HED(humanequivalentdose)的概念，从动物实验数据推算可能产生等价药效的人体剂量。23GuidanceforIndustryEstimatingtheMaximumSafeStartingDoseinInitialClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteersU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)July2005PharmacologyandToxicologyI期研究起始剂量的确定24动物品种小鼠b大鼠b比格犬b成人b标准体重/kg0.020.1510.060.0表面积/m20.00660.0250.51.62体重系数0.08980.08860.10770.1057系数S362037小鼠a1.000.5000.1500.081大鼠a2.001.000.3000.162比格犬a6.673.331.000.541成人a12.336.171.851.00例：已知150g（标准体重）大鼠用5mg.kg-1，求成人（标准体重）的用药剂量：查表，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成人的剂量为：Db=Da.Rab=5*0.162=0.81mg.kg-1。Db=Da.Rab（Da和Db是标准体重剂量，mg.kg-1,Rab是换算系数）举例：I期研究的起始剂量确定引自：举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定多数抗肿瘤药物的治疗指数很窄，较高的起始剂量可能导致出现严重毒性，甚至患者死亡，从而使得原本具有很好潜力的有效药物不能得以继续研发。另一方面，如果选择过低的起始剂量，那么就有可能使得试验周期延长，造成资源浪费，而且从伦理学角度考虑，不应使过多患者暴露在无效剂量下。因此，起始剂量的选择应当综合非临床药效、毒理和药代动力学/毒代动力学的研究结果综合考虑。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布26举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定•对于细胞毒类药物，I期临床试验的起始剂量计算原则上相当于非临床试验中啮齿类动物MTD剂量的1/10，或非啮齿类动物MTD剂量的1/6，单位用mg/m2表示，同时还需考察MTD剂量在其他种属动物的毒性反应及可逆性。具体可参考《细胞毒类抗肿瘤药非临床研究指导原则》。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布27举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定•对于一些非细胞毒类抗肿瘤药，由于其毒性相对较小，I期临床试验的起始剂量计算可采用非临床试验中非啮齿类动物NOAEL（未观察到不良反应的剂量）的1/5，或者更高。•若为国外已进行临床试验的新化合物，已有可靠的可借鉴临床试验资料，参照国外临床研究数据设计国内临床试验的起始剂量也是可以接受的。此时应当考虑不同人种间的差异可能带来的影响。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布28举例：抗肿瘤药的剂量递增•耐受性试验：剂量间隔可先大后小•举例：改良Fibonacci固定百分数递增法，即确定初试剂量后，第二剂量应比第一剂量多一倍；第三剂量比第二剂量多67%；第四剂量比第三剂量多50%；第五剂量比第四剂量多40%；以后的各级均应比上一级多33%。•对于细胞毒药物，剂量逐渐递增到MTD就可停止爬坡。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布29举例：抗肿瘤药的剂量递增有些非细胞毒类药物的毒性很小，可能不能观察到明显的MTD。但即使药物活性的靶点已经饱和或在没有显著毒性的时候就观察到了明显疗效，也仍然建议研究更高的剂量，以便更好的明确化合物的安全性。如果剂量递增到观察到疗效后，继续增加剂量并没有看到疗效的增加，而毒性增加明显，则应选择较低的剂量进行下一步的研究。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布30I期研究方案的设计问题如何确定最大耐受剂量？遇到不良事件是否立刻停止试验？已达到方案预先设计的最大耐受剂量是否停止试验？毒性分级表（轻、中、重、危及生命）常见的问题是：剂量间隔过大导致安全性问题或I期试验未达到最大耐受剂量，限制了II期临床试验的剂量范围，未能达到有效剂量。推荐使用毒性分级表31GuidanceforIndustryToxicityGradingScaleforHealthyAdultandAdolescentVolunteersEnrolledinPreventiveVaccineClinicalTrialsU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforBiologicsEvaluationandResearchApril200532Mild(Grade1)Moderate(Grade2)Severe(Grade3)PotentiallyLifeThreatening(Grade4)ALP1.1-2.0xULN2.1-3.0xULN3.0-10xULN10xULNALT,AST1.1-2.5xULN2.6-5.0xULN5.1-10xULN10xULNBilirubin*1.1-1.25xULN1.26-1.5xULN1.51-1.75xULN1.75xULN*whenaccompaniedbyanyincreaseinLiverFunctionTest举例：FDA毒性分级表33举例：抗肿瘤药的毒性反应观察和评价不良反应性质和严重程度的评价标准遵照国际上通用的药物毒性反应标准（美国国立癌症研究所[NCI]的常见毒性反应标准（CommonToxicityCriteria，CTC）进行。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布34举例：抗肿瘤药的剂量递增为避免更多受试者使用无效药物，在每一剂量水平应选用尽量少的可达到评价要求的患者，一般至少有3名或3名以上可评价的受试者，但若某一剂量并无毒性或很小毒性反应，少于3名受试者也是可接受的。若出现明显毒性，应考虑增加受试者例数。如某一剂量组有1例产生3度以上不良反应，则该剂量水平应继续增加3例受试者，如不再出现，可进入下一剂量组，如仍出现，则停止剂量爬坡。只有当特定剂量水平获得足够评价资料后方可进入下一个剂量水平。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布35举例：抗高血压药的耐受性研究应该进行单次和多次给药的人体耐受性研究，研究中可以同时观察试验药物的降压效应、主要不良反应的类型和程度等，试验中需要制定明确的终止标准。抗高血压药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布36I期临床试验中耐受性试验与药代动力学的关系单独的耐受性试验与耐受性试验结合的药代试验Intensive药代试验37SFDA指导原则：临床药代动力学试验健康受试者的药代动力学1.单次给药（线性药代动力学研究）2.多次给药（稳态药代动力学研究）3.食物的影响4.药物–药物相互作用5.代谢产物的PK38SFDA指导原则：临床药代动力学试验特殊人群的药代动力学1.肝功不全2.肾功不全3.老年人4.儿童5.其他：患者及不同种族39举例：抗高血压药的药代动力学研究“应该进行详细的人体药代研究，抗高血压药物常用于老年人，因此要对老年人进行特殊研究，对于不同程度的肝肾功能不全患者也应进行特殊研究。高血压药物常与其他药物合并使用，应该进行相关药物的药代相互作用研究。同时进行药代/药效研究，可以提供额外的信息。”抗高血压药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布40单剂给药（线性）药代动力学研究开放、随机、交叉、单剂、多周期试验设计双盲、随机、交叉、单剂、多周期试验设计开放、随机、平行、单剂、单周期试验设计双盲、随机、平行、单剂、单周期试验设计药代动力学临床试验的设计41多剂给药（稳态）药代动力学研究开放、随机、平行、多剂给药试验设计双盲、随机、平行、多剂给药试验设计药代动力学临床试验的设计42药代动力学临床试验的设计食物对药代动力学的影响开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计开放、随机、平行、单剂、两阶段试验设计43药代动力学临床试验的设计特殊人群的药代动力学研究：设计试验时有特殊考虑肝功能不全患者的药代动力学肾功能不全患者的药代动力学老年受试者的药代动力学儿童受试者的药代动力学44受试者的数目SFDA指导原则：至少8例一般不需要根据统计学的把握度进行计算药代动力学临床试验的设计45受试者的性别SFDA指导原则：男女各半（在使用盲法时可能出现数目不等的情况）药代动力学临床试验的设计46受试者的入选剔