2、药品冻结干燥工艺研究-郭柏松

上海东富龙科技股份有限公司专业技术服务于制药业ShanghaiTofflonScienceandTechnologyCo.,Ltd.上海东富龙科技股份有限公司专业技术服务于制药工业科技提高人类健康生活药品冻结干燥工艺研究药品冻结干燥工艺研究上海东富龙科技股份有限公司郭柏松郭柏松2010.08.10目录一，冻干工艺研究所包含的内容二，制品出现问题的原因及解决的方法三，优化时间和质量的关系四，冻干工艺今后研究的方向四，冻干工艺今后研究的方向一.冻干工艺研究所包含的内容•1，冷冻干燥简介2，药品冷冻干燥工艺3，药品冻干工艺研究的内容(1)参数及意义(1)参数及意义(2)处方(3)冷冻()冷冻(4)升华干燥(5)解吸干燥1.冷冻干燥简介1.冷冻干燥简介(1)干燥的作用(1)干燥的作用降低物料的水分含量，降低自身化学反应降低自身化学反应降低微生物的生长和酶的作用便于运输和保存(2).干燥方法常压干燥减压干燥减压干燥喷雾干燥其他如远红外、微波干燥这些干燥方法都是在0℃以上或更高的温度下进行。干燥所得的产品，一般是体积缩小、质地进行。干燥所得的产品，一般是体积缩小、质地变硬，有些物质发生了氧化，一些易挥发的成分大部分会损失掉，有些热敏性的物质，如蛋白质、大部分会损失掉，有些热敏性的物质，如蛋白质、维生素会发生变性。微生物会失去生物活力，干燥后的物质不易在水中溶解等。因此干燥后的产燥后的物质不易在水中溶解等。因此干燥后的产品与干燥前相比在性状上有很大的差别。(3).冷冻干燥冷冻干燥的定义冷冻干燥的定义冷冻干燥是一个是稳定化的物质干燥过冷冻干燥是一个是稳定化的物质干燥过冷冻干燥是一个是稳定化的物质干燥过冷冻干燥是一个是稳定化的物质干燥过程，在该过程中，溶剂先结晶，在产品中形程，在该过程中，溶剂先结晶，在产品中形成一定的结构，然后靠升华和解吸附作用将成一定的结构，然后靠升华和解吸附作用将溶剂的量减少至不足以维持生物生长和化学溶剂的量减少至不足以维持生物生长和化学溶剂的量减少至不足以维持生物生长和化学溶剂的量减少至不足以维持生物生长和化学反应的程度。反应的程度。•LyophilizationLyophilization冻结干燥：制品在一次干燥过程中是冻结状态。•FreezeDrying冷冻干燥：制品在一次干燥过程中不一定是完全冷冻干燥：制品在一次干燥过程中不一定是完全的冻结状态。•Keypointisthetermfrozen冻结这个词是关键点冻结这个词是关键点水的三相图优点：可以使药物保持原有的理化性质和生理活性，可以使药物保持原有的理化性质和生理活性，且有效成分损失极少。此外，冻干制剂特有的疏松多孔结构，可以使药物易于复水而恢复活性，松多孔结构，可以使药物易于复水而恢复活性，而且冻干制剂含水量低，易长期稳定保存。所以冻结干燥是最柔和的干燥方法。所以冻结干燥是最柔和的干燥方法。(4).产品冻干需要的条件我认为需要的条件有三点：我认为需要的条件有三点：•产品完全固化温度在设备容许的范围产品的崩解温度在设备容许的范围•产品的崩解温度在设备容许的范围•水的结晶度大于0.5(5).冻干的应用•微生物的冷冻干燥微生物的冷冻干燥•食品冷冻干燥•药品冷冻干燥•药品冷冻干燥•人细胞的冻干•其他2.药品冷冻干燥工艺2.药品冷冻干燥工艺(1).冷冻干燥和药品冷冻干燥的区别；(1).冷冻干燥和药品冷冻干燥的区别；冷冻干燥——物理现象药品冷冻干燥——物理现象和化学变化的结合药品冷冻干燥物理现象和化学变化的结合药品在冷冻干燥和储藏过程中，很多因素（如；性质、预冻、升华、脱水、储藏环境）都（如；性质、预冻、升华、脱水、储藏环境）都会影响其中活性组分的稳定性。(2).冻干药品生产中人们最关心的问题(2).冻干药品生产中人们最关心的问题安全、高效。药品的质量和能耗都是非常重要的，质量是第一位的，在保证质量的前题下减少能耗降低生产成本非常重要的。这些都和冻干工艺密切相关的。众多研究发现，只有好的设备，并不能保证得到高质量的冻干产品。因为冷冻干燥的过程，会对冻干药品的质量产生极大的影响。冷冻干燥技术是冻干设备和冻干工艺的结合。冷冻干燥技术是冻干设备和冻干工艺的结合。冻干工艺的研究尤为重要。(3).冻干药品的分类•化药、生物制品、中药、•止血贴膜。纳米药物止血贴膜。纳米药物(4).药品冻干的方法玻璃小瓶冻干冻干片剂•托盘原料冻干薄膜原料冻干托盘原料冻干薄膜原料冻干•预灌针冻干(5).冻干药品冻干特性的分类•水溶性药品：结晶、玻璃态、析出。水溶性药品：结晶、玻璃态、析出。•难溶性药品。•有包膜药品。•有包膜药品。(6).合格冻干药品的特点：•形态。形态。•复溶性：溶解时间、含量分析、ph、浊度。•水分。•水分。•稳定性。(7).冷冻干燥工艺可以解决的问题•质量方面：形态、含量、稳定性、浊度、析出等质量方面：形态、含量、稳定性、浊度、析出等等。•效率方面：优化时间。效率方面：优化时间。•研究方式：处方、预冻、升华、设备、包装材料、原辅料来源及工艺。原辅料来源及工艺。(8).冻干显微镜(FDM)FDM是在微观水平FDM是在微观水平上对冻干的研究FDM可以确定塌陷温度，溶解温度温度，溶解温度和定性现象如表面形成面形成•微型冻干机，可微型冻干机，可以观察微小样品的冻干。的冻干。Sampleholder样品固定•玻璃盖（直径13mm）目镜10x金属搁片（70µm厚）孔径石英盖（直径16mm）2µl样品µ孔径石英盖（直径16mm）光源（从下面）光源从下面像•录像3.药品冻干工艺研究的内容药品冻干是一个极其复杂的工艺过程。药品冻干是一个极其复杂的工艺过程。药物分子性质液体制剂低温冷冻制备工艺冻干制剂冷冻脱水制备工艺冷冻参数冻干冻干时间质量分析冻干制剂低温冷冻冷冻参数冻干质量分析稳定性处方冷冻脱水冷冻变化处方•药品冻干需要研究的内容：药品的性质及处方的保护机理。•药品的性质及处方的保护机理。•药品在低温及预冻中发生了哪些变化。•参数的意义。•药品是否以升华的方式干燥。•脱水干燥对药品的影响。•药品耐受的最高温度。药品耐受的最高温度。在冷冻和干燥过程中对产品质量的影响因素•主要有三种效应会导致制品中活性组分的主要有三种效应会导致制品中活性组分的变性：a低温效应a低温效应b冻结效应，包括冰晶的形成与生长、离b冻结效应，包括冰晶的形成与生长、离子浓度的增加、pH变化以及相分离等c脱水效应。c脱水效应。在储藏过程中对产品质量的影响在储藏过程中对产品质量的影响•有许多因素都会影响冻干制品在储藏过程中的稳有许多因素都会影响冻干制品在储藏过程中的稳定性：如储藏温度、玻璃化转变温度、剩余水分以及处方中其他组分的类型和浓度等。以及处方中其他组分的类型和浓度等。•在长期储藏中，以蛋白类制品为例；可能发生蛋白质凝聚、脱酰胺作用、美拉德反应、氧化反应白质凝聚、脱酰胺作用、美拉德反应、氧化反应和水解作用等。药品冻干工艺研究的内容:应是处方、预冻、升华、传热传质。只有深入的了解冷冻干燥工艺升华、传热传质。只有深入的了解冷冻干燥工艺研究的内容，才能解决冻干药品的质量问题。降低能耗。低能耗。一般工作程序为：a）测参数。a）测参数。b)预冻的变化。c)确定冻结温度。c)确定冻结温度。d)确定升华干燥温度。e)一次升华结束判断。e)一次升华结束判断。f)确定解析干燥温度。g)分析结果。g)分析结果。A)研发产品处方—预冻—升华干燥—解吸干燥—传热传质处方预冻升华干燥解吸干燥传热传质B)生产产品B)生产产品预冻—升华干燥—解吸干燥—传热传质1参数及意义产品的冷冻参数有过冷度、共晶温度、冻结温度、结晶度。产品的升华参数有崩解温度、共温度、结晶度。产品的升华参数有崩解温度、共熔点、玻璃化转变温度。A)过冷度：•指的是低于结冰点温度的度数。在结冰点，•指的是低于结冰点温度的度数。在结冰点，冰开始形成。例如，纯水的结冰点是0℃，如果冰核在-9℃时，则水的过冷度是9℃。在东富冰核在-9℃时，则水的过冷度是9℃。在东富龙冻干机记录的冻干工艺曲线中，会经常看到制品温度第一个下降再上升的过程，其最低点就是过冷温度。在过冷条件下冰的生长速率和过冷度过冷温度。在过冷条件下冰的生长速率和过冷度的平方成正比。C.S.Lindmeyer等(1957)报道过冷度5度时，冰的生长速率是1.0cm/sec，高过冷度会提高晶体生长速率，但是形成冰晶非常小过冷度5度时，冰的生长速率是1.0cm/sec，高过冷度会提高晶体生长速率，但是形成冰晶非常小(R.I.N.Greaves(1941),E.C.G.Lanyon(1941))。B.Chalmers报道，在过冷条件下形成的(1941))。B.Chalmers报道，在过冷条件下形成的冰晶体是树枝状结构，树枝冰结构和六角形饼结构明显不同。构明显不同。过冷度过冷度B)共晶点温度：•一种是溶质可以结晶的产品；温度下降到冰一种是溶质可以结晶的产品；温度下降到冰晶体和溶质晶体的共晶混合物时，这时的温度就是产品的共晶点温度。是产品的共晶点温度。•另一种是溶质不结晶的产品，温度下降到冰晶体和溶质以玻璃态形式冻结，基质的间隙区没晶体和溶质以玻璃态形式冻结，基质的间隙区没有共晶点存在。这就意味着，冷冻或升温过程中，在基质的间隙区，除了冰的形成，没有明确的相在基质的间隙区，除了冰的形成，没有明确的相变发生。间隙区物质表现为玻璃态。C)冻结温度：•比崩解温度低10℃，水的移动性为0.5D)结晶度：•我们来讨论配方的结晶度，5%质量百分比浓度我们来讨论配方的结晶度，5%质量百分比浓度的尿素溶液冷冻时可以形成完全的玻璃态，即水和尿素的复合物。在该方式下会阻碍冰晶体的形成。在这个意义上，水保持过冷状态。冷冻含有成。在这个意义上，水保持过冷状态。冷冻含有不同成分的配方可以形成冰晶体。但是冰晶之间的区域可能会含有过冷状态的水。配方冷冻时结的区域可能会含有过冷状态的水。配方冷冻时结冰的量被定义为结晶度（D）•样品中冰的量样品中可冻结水的总量样品中冰的量结晶度=当结晶度接近0.5时，得到的产品块就不会再有海绵状的外观了，并且对通过产品块的水蒸汽气流的阻碍作用增大。气流的阻碍作用增大。E）崩解温度(Tc)E）崩解温度(Tc)•通过Lyostat2观察产品在干燥过程中变形或坍塌温度。坍塌温度。••崩解温度是升华干燥最安全的参数。•崩解温度是升华干燥最安全的参数。F）共熔点：完全冻结的制品，当温度升高到某一点时，开完全冻结的制品，当温度升高到某一点时，开始出现冰晶溶化，该温度称为共熔点温度或简称共熔点。共熔点。G）玻璃化转变温度：玻璃化转变温度是指非晶态脉间区从冻结的固态转化为高弹的橡胶状态的温度。•2处方产品处方或许是冻干过程中最重要的单独环产品处方或许是冻干过程中最重要的单独环节。冻干过程的性质，时间和费用直接取决于处方的化学和物理特性。方的化学和物理特性。处方的作用：处方的作用：a.增加冻干块状物结构稳定性（填充剂）。a.增加冻干块状物结构稳定性（填充剂）。b.保护药品生产过程及储藏期的有效性（保护剂）。c.改变冻干参数，提高冻干效率。c.改变冻干参数，提高冻干效率。尽管它是冻干工艺的最重要的单独环节，人们并没有很好地理解它对干燥过程和最终产品特们并没有很好地理解它对干燥过程和最终产品特性的影响。(1).理想的处方：•产品本身产品本身•对水汽升华阻力小的•兼容性问题（汤或鸡尾酒）•兼容性问题（汤或鸡尾酒）•成本(2).处方可以决定冻干时间处方可以改变冻干过程参数。•处方可以改变冻干过程参数。•处方可以决定产品的储存周期。•所以处方是进行冻干工艺的基础(3).为了使冻干的产品有良好的自我支撑结构，(3).为了使冻干的产品有良好的自我支撑结构，配方里的固体物质总量通常不应少于2%。对固体物质少于2%的配方，冻干产品在干燥过程中可能物质少于2%的配方，冻干产品在干燥过程中可能破裂，在已知的例子里，甚至可能脱离容器。干燥过程中产品的损失能导致各个瓶之间活性成含燥过程中产品的损失能导致各个瓶之间活性成含量的显著不同。当处方中的固态物质含量超过30%（质量