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1第二章药物工艺路线的设计和选择第一节慨述第二节药物合成工艺路线的设计第三节药物工艺路线的评价与选择2第一节概述药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类。半合成（semisynthesis）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。全合成（totalsynthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。3一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径。通常将具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。4工艺路线设计与选择的研究对象1、即将上市的新药在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigationalnewdrug，IND）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。5工艺路线设计与选择的研究对象2、专利即将到期的药物药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。3、产量大、应用广泛的药物某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。6理想的药物工艺路线1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；2）需要的原辅材料少而易得，量足；3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；5）设备要求不苛刻；6）三废少，易于治理7）操作简便，经分离易于达到药用标准；8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。7药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）8第二节药物工艺路线的设计药物工艺路线设计的基本内容，主要是针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。其意义：1）具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或半合成。92）根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革新。10药物结构的剖析在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。药物剖析的方法：1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。112）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；4）功能基的引入、变换、消除与保护；5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。12CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3OCHCH3COOH布洛芬酮基布洛芬奈普生苯丙酸类抗炎药共同化学结构特点为2位芳香基取代丙酸13化学结构测定资料对设计工艺路线也很重要。在用降解法测定化学结构时，某个降解产物很可能被考虑作为该药物的关键中间体。近代物理方法作为测定天然产物结构的手段已逐步取代化学降解，研究其化学结构特点，对进行合理的药物设计很有帮助。14逆合成分析逆合成分析,或反合成分析是种解决合成问题的艺术,它是将最终合成的目标分子的复杂结构按其合成路线转换成几步简单的结构。最后得到简单价廉的起始原料而达到化学合成的目的。通过运用转换的方式即合成反应的逆转方式而将目标分子结构转化成合成前体。（简单地说，就是不考虑起始物，直接将目标物分解成结构较为简单的前体）1516切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式或电正性、电负性形式，后者更为常用。切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。17几个概念：Disconnection:Ananalyticaloperation,whichbreaksabondandconvertsamoleculeintoapossiblestartingmaterial.Thereverseofachemicalreaction.Symbol⇒andacurvedlinedrawnthroughthebondbeingbroken.Calledadislocationbysomepeople.FGI:FunctionalGroupInterconversion:Theoperationofwritingonefunctionalgroupforanothersothatdisconnectionbecomespossible.Againthereverseofachemicalreaction.Symbol⇒withFGIwrittenoverit.18Reagent:Acompoundwhichreactstogiveanintermediateintheplannedsynthesisortogivethetargetmoleculeitself.Thesyntheticequivalentofasynthon.SyntheticEquivalent:Areagentcarryingoutthefunctionofasynthonwhichcannotitselfbeused,oftenbecauseitistoounstable.Synthon:Ageneralisedfragment,usuallyanion,producedbyadisconnection.(Somepeoplealsousesynthonforasyntheticequivalent).TargetMolecule:Themoleculewhosesynthesisisbeingplanned.UsuallywrittenTMandidentifiedbytheframenumber.1920212223合成子：242526若干常见的合成子及其试剂或等效体272829逆合成方法的基本步骤•化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定采用全合成或半合成策略。•化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架，这是合成路线设计的重要基础。•目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计关键步骤。30逆合成方法的基本步骤（续）•合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合成子与合成等价物。•重复上述过程，直至得到可购得的原料。31克霉唑的合成工艺路线设计NPhPhClNPhPhCl+PhPhClClPhPhClOHClOH+Ph-PhMgBrClOEtO32克霉唑中间体的其它合成路线：PCl5C6H6/AlCl3ClPhOPhClClClC6H6/AlCl3ClClOSOCl2COOHCl(2-6)PhPhClCl33•在化合物合成路线设计的过程中，除了上述的各种构建骨架的问题之外，还涉及官能团的引入、转换和消除，官能团的保护与去保护等；•若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和在整个工艺路线中的位置等问题。•合成路线设计的基本方法，是逆合成方法，即追溯求源法；•在此基础上，还有分子对称性法、模拟类推法、类型反应法等。重复上述过程，直至得到可购得的原料。34药物工艺路线设计的主要方法药物工艺路线设计的主要方法有：类型反应法分子对称法追溯求源法模拟类推法35一、类型反应法利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成路线的设计。如克霉唑的合成设计和头孢菌素的半合成。36头孢菌素类抗生素和青霉素都属于β-内酰胺抗生素。NSOCH3CH3HHRCOHNCOOH1234567青霉素类(penicillins)NSORCOHNCH2AHHCOOH12345678头孢菌素类(cephalosporins)结构特点：1、都具有一个四元的β-内酰胺；通过氮原子和邻近的第三碳原子与第二个杂环相稠合，在β-内酰胺环羰基的邻位有个酰胺基；在与氮相邻的碳上有个羧基2、稠合环都不共平面3、分子中有多个不对称碳原子37头孢菌素类(Cephalosporins)ONSORCOHNHHCOOHO123456787-ACA结构特点：比青霉素类稳定（1）四元环并六元环，环张力比青霉素小（2）六元环中C2-C3的双键与N1的未共用电子对共轭38头孢菌素结构改造NSOCOOHCH2OAcHNHRCOIIIIIIIVIV、影响效力和改变药物动力学I、抗菌谱决定基团II、可以耐酶III、增加抗菌效力391、7-位侧链引入亲脂性基团，如苯环、噻酚、含氮杂环，并同时在3-位上引入杂环，可扩大抗菌谱，增强抗菌效力。如第一代药物头孢噻啶(Cefaloridine)NSOCOOHOHNHSNⅰ、对I部位进行改造40头孢噻酚(Cefalothin)NSOCOOHOHNHSOO对革兰氏阳性菌的抗菌能力强，对革兰氏阴性菌的抵抗力弱412、7-位侧链引入氨基，羧基，磺酸基，可以扩大抗菌谱。如果同时改变3-位，如甲基，氯原子等，不仅改善口服吸收，也有利于扩大抗菌谱，对革兰氏阴性菌和绿脓杆菌都有效头孢氨苄(Cefalexin)NSOCOOHCH3HNHNH2HHO先锋霉素4，头孢力新(6R,7R)用于呼吸道，泌尿道，皮肤和软组织，生殖器官等部位的治疗。42NSOCOOHCH2HNHNH2HHOOO头孢苷氨C3侧链易代谢成去乙酰氧基代谢物，失活。因此换成甲基，才得到前者头孢克洛(Cefaclor)NSOCOOHClHNHNH2HHO口服给药433、氨基噻唑侧链的引入，提高了药物对β-内酰胺酶的稳定性，也扩大了抗菌谱，属于第三代头孢噻肟钠(Cefotaxime)NSOCOONaCH2HNHNHOOOSNNH2顺式的甲氧肟基2-氨基噻唑44ⅱ、对IV进行改造1、7位不变，3位取代基不同，增强了抗菌活性头孢曲松(Ceftriaxone)NSOCOONaHNHNHOSNNH2SNNHNOOO45头孢甲肟(Cefmenoxime)NSOCOONaHNHNHOSNNH2SNNNNO2、第四代头孢大多数在3-位带正电荷的季胺基团，有较强的抗菌活性头孢匹罗(Cefpirome)、头孢吡肟(Cefepime)46ⅲ、2-COOH作前体药物修饰，延长药物作用时间头孢他美酯(CefetamentPivoxil)——第三代口服头孢类ⅳ、对II进行改造，7-α-OMe的引入,可以耐酶ⅴ、对III改造，利用电子等排原理，5-S更换成氧或碳，得氧头孢和碳头孢菌素类。具备广谱和耐酶作用头孢西丁(Cefoxitin)47拉氧头孢(Latamoxef)NNNNSNHOHOOHONOOOHCOOH12345678第一个用于临床的氧头孢烯类临床用于治疗败血病、脑膜炎、肺炎、腹膜炎等48头孢拉定头孢拉定(cefradine)为美国施贵宝制药公司于1972年研究成功的半合成头孢类抗生素，属于第一代头孢菌素，并于2