杨菲 超急性期个体化抗血小板治疗策略

缺血性卒中超急性期个体化抗血小板治疗策略太钢总医院神经内科杨菲目录阿司匹林是缺血性卒中急性期（AIS）抗血小板治疗的基石超急性期氯吡格雷+阿司匹林双抗治疗抗栓治疗风险防范及管理策略目录阿司匹林是缺血性卒中急性期（AIS）抗血小板治疗的基石超早期氯吡格雷+阿司匹林双抗治疗抗栓治疗出血风险管理策略急性缺血性卒中（AIS）是最常见的卒中类型4急性缺血性卒中（AIS）是最常见的卒中类型，占全部脑卒中的60-80%卒中急性期的时间划分尚不统一，一般指发病后2周内超急性期一般是指卒中发作后24h、TIA发作后48小时2014年中国急性缺血性脑卒中诊治指南中国临床医生.2011;39(3):67-73中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014急性缺血性脑卒中的处理应强调早期诊断、早期治疗、早期康复和早期预防再发中国临床医生.2011;39(3):67-73急性缺血性卒中（AIS）早期治疗手段中，静脉溶栓仍然是首先要考虑的超早期治疗策略对于缺血性卒中发病3h内（Ⅰ,A）和3-4.5h（Ⅰ,B）的患者，应根据适应症严格筛选患者，尽快静脉给予rtPA溶栓治疗2014年中国急性缺血性脑卒中诊治指南12013年美国ASA/AHA急性缺血性卒中早期治疗的指南21.中国临床医生.2011;39(3):67-732.Stroke.2013Mar;44(3):870-947.对于不符合溶栓指征且无禁忌症的急性缺血性卒中患者，应及时给予抗血小板治疗2014年中国急性缺血性脑卒中诊治指南12013年美国ASA/AHA急性缺血性卒中早期治疗的指南21.中国临床医生.2011;39(3):67-732.Stroke.2013Mar;44(3):870-947.国内外指南同时指出——IST研究和CAST研究奠定了阿司匹林在AIS抗血小板治疗中的基石地位3.9%2.8%2.0%2.2%2.4%2.6%2.8%3.0%3.2%3.4%3.6%3.8%4.0%对照组阿司匹林组28%P0.0514天卒中再发风险12.4%11.3%10.0%10.5%11.0%11.5%12.0%12.5%13.0%对照组阿司匹林组9%P0.0514天死亡或非致死性卒中再发风险发生率发生率3.9%3.3%2.5%2.7%2.9%3.1%3.3%3.5%3.7%3.9%4.1%对照组阿司匹林组14%P=0.0414天卒中再发风险发生率1.Lancet199;349:1569–81;2.Lancet.1997;349:1641-49IST研究（N=19,436）CAST研究（N=21,106）IST研究：缺血性卒中发病后48h内服用阿司匹林（300mg/d）或安慰剂，观察14天。CAST研究：缺血性卒中发病后48小时内开始服用阿司匹林（160mg/d）或安慰剂，并维持至少4周。基于两大研究结果，国内外指南推荐AIS应使用阿司匹林抗血小板治疗1.Stroke.2013Mar;44(3):870-9472.中国临床医生.2011;39(3):67-73中国急性缺血性脑卒中诊治指南20142美国AHA/ASA急性缺血性脑卒中早期治疗指南20131对于不符合溶栓适应症且无禁忌症的缺血性脑卒中患者应在发病后尽早给予口服阿司匹林150-300mg/d。溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓24h后开始使用。对不能耐受阿司匹林者，可考虑选用氯吡格雷等抗血小板药物。对于大多数患者应在卒中24-48h内给予阿司匹林（起始剂量325mg）.AIS：缺血性卒中急性期9目录阿司匹林是缺血性卒中急性期（AIS）抗血小板治疗的基石超早期氯吡格雷+阿司匹林双抗治疗抗栓治疗出血风险管理策略2014年AHA/ASA二级预防指南：首次对卒中/TIA急性期抗血小板治疗进行推荐，体现对全程二级预防的重视急性期长期早期治疗指南5,6,7,8二级预防指南1,2,3缺血性卒中/TIA患者急性期长期2014年二级预防指南4缺血性卒中/TIA患者首次在一部指南中同时给出对卒中/TIA患者急性期和长期二级预防的抗血小板治疗建议1.Stroke.2006;37:577-617;2.Stroke.2008;39:1647-1652;3.Stroke.2011;42:227-276;4.Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.00000000000000245.Stroke.2003;34:1056–1083;6.Stroke.2005;36:916-921;7.Stroke.2007;38:1655-1711;8.Stroke.2013Mar;44(3):870-947双抗治疗可能获益更多的缺血性卒中（IS）人群高危TIA/轻型卒中患者症状性颅内动脉狭窄（sICAS）患者发病机制是动脉源性栓塞的IS患者主动脉弓源性的IS患者支架植入（裸支架）的IS患者合并ACS的IS患者阿司匹林抵抗的IS患者双抗治疗可能获益更多的缺血性卒中（IS）人群高危TIA/轻型卒中患者症状性颅内动脉狭窄（sICAS）患者发病机制是动脉源性栓塞的IS患者主动脉弓源性的IS患者支架植入（裸支架）的IS患者合并ACS的IS患者阿司匹林抵抗的IS患者2014年AHA/ASA指南抗血小板治疗意见主要针对两类人群进行推荐更新急性期轻型卒中/TIA患者合并重度颅内动脉狭窄（ICAS）的卒中患者2014AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.0000000000000024AHA/ASA指南推荐2003/2005早期治疗指南1,2阿司匹林（A级）2007早期治疗指南3阿司匹林，起始剂量325mg（Ⅰ类，A级）2013早期治疗指南4阿司匹林，起始剂量325mg（Ⅰ类，A级）轻型缺血性卒中/TIA患者在发病24h内即可启动阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗，并持续90天（Ⅱb类，B级）AHA/ASA指南对于急性期抗血小板治疗的推荐变迁2014二级预防指南51.Stroke.2003;34:1056–1083;2.Stroke.2005;36:916-921;3.Stroke.2007;38:1655-1711;4.Stroke.2013Mar;44(3):870-9475.Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.0000000000000024指南的推荐意见是基于循证研究证据的推荐MATCH研究1SPS3研究4FASTER研究3CHANCE研究51.Lancet2004;364:331–337；2.JAmCollCardiol2007;49:1982–8；3.LancetNeurol2007;6:961-969；4.NEnglJMed2012;367:817-25；5.NEnglJMed.2013Jul4;369(1):11-9.2007200420122013CHARISMA研究2长期二级预防研究急性期研究2014AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南引用的双抗临床研究FASTER和CHANCE研究为高危TIA和轻型卒中患者早期使用双抗治疗提供了证据入选标准给药方案发病24h内的TIA/轻型卒中患者发病24h内的高危TIA/轻型卒中患者双抗组：氯吡格雷（起始负荷剂量300mg+之后75mg）+阿司匹林90天单用阿司匹林组FASTER研究CHANCE研究双抗组：Day1：氯吡格雷负荷剂量300mg+阿司匹林75-300mgDay2-21：氯吡格雷75mg+阿司匹林75mgDay22-90：氯吡格雷75mg单用阿司匹林组：首日75-300mg，随后75mgFASTER研究：TIA/轻型卒中患者发生卒中24h内接受氯吡格雷+阿司匹林治疗有降低卒中再发风险的趋势10.80%7.10%0%2%4%6%8%10%12%阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷3.8%90天卒中再发风险一项共纳入392例TIA/轻型卒中患者的随机对照、多因素分析研究，在患者卒中发生24h内分别给予氯吡格雷（起始负荷剂量300mg+之后75mg）+阿司匹林或单用阿司匹林；给予辛伐他汀或安慰剂，随访90天。LancetNeurol2007;6:961969P=0.19FASTER研究:TIA/轻型卒中患者发生卒中24h内接受氯吡格雷+阿司匹林治疗并未增加颅内出血风险n(%)风险差异(95%CI)P未用氯吡格雷（n=194）氯吡格雷（n=198）颅内出血021%(-0.4to2.4)0.5颅外出血重度中度轻度0001(0.5%)2(1.0%)1(0.5%)0.5%(-0.5to1.5)1%(-0.4to2.4)0.5%(-0.5to1.5)1.00.51.0LancetNeurol2007;6:961969FASTER研究因入组过于缓慢而提前终止，但提示对于轻型卒中/TIA患者双抗治疗较单药治疗可能获益，且出血风险不高。CHANCE研究：对高危TIA/轻型卒中患者事件发生24h内尽早给予双抗治疗，较阿司匹林单药可显著降低新发卒中风险达32%NEnglJMed.2013Jul4;369(1):11-9.主要终点:3个月新发卒中(缺血性/出血性)风险氯吡格雷+阿司匹林vs.阿司匹林32%无卒中复发生存率95%85%0%90%100%HR：0.68(95%CI:0.57-0.81)，P0.00132%0306090单位：天氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林一项大规模针对TIA/轻型卒中患者的多中心、随机、双盲、双模拟、安慰剂对照临床研究；纳入人群为发病在24小时之内的高危TIA患者（ABCD2≥4）和轻型卒中患者（NIHSS≤3），发病后在24h内随机给予阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷；阿司匹林组的给药方案是首日75-300mg，Day2-90阿司匹林75mg;阿司匹林+氯吡格雷组，首日阿司匹林75-300mg+氯吡格雷300mg,Day2-21给予阿司匹林75mg+氯吡格雷75mg,Day22-90给予氯吡格雷75mg.次要终点：对高危TIA/轻型卒中患者事件发生24h内尽早给予双抗治疗，较阿司匹林单药显著降低3个月新发血管事件31%NEnglJMed.2013;369(1):11-9.新发临床血管事件：缺血性卒中、出血性卒中、心梗或血管性死亡主要终点:3个月新发血管事件发生风险氯吡格雷+阿司匹林vs.阿司匹林32%无新发血管事件生存率95%85%0%90%100%31%0306090单位：天HR:0.69(95%CI0.58-0.82)，P0.00131%氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林CHANCE研究：TIA/轻型卒中患者早期服用短期氯吡格雷+阿司匹林并未增加出血风险NEnglJMed.2013Jul4;369(1):11-9.安全性终点ASA(n=2586)氯吡格雷+ASA(n=2584)风险比(95%CI)P值出血*重度0.2%0.2%0.94(0.24-3.79)0.94中度0.2%0.1%0.73(0.16-3.26)0.68轻度0.7%1.2%1.57(0.88-2.79)0.12任何出血1.6%2.3%1.41(0.95-2.10)0.09出血性卒中0.3%0.3%——NS*GUSTO定义的出血2014年美国AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南推荐（Ⅱb级推荐，B级证据）Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.0000000000000024氯吡格雷+阿司匹林双抗二级预防用于：人群：轻型卒中（缺血性）/TIA患者起始用药时间：发病24h内即可启动持续用药时间：90天23《短暂性脑缺血发作与轻型卒中抗血小板治疗中国专家共识2014》推荐意见具有高卒中复发风险（ABCD2评分≥4分）的急性非心源性TIA（根据24h时间定义）或轻型卒中（NIHSS评分≤3分）急性期患者（起病24h内），应尽早给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗21d（氯吡格雷首日负荷