不对称催化氢化反应

在手性药物分子及有关化合物的合成中，氢对sp2碳的不对称加成反应即不对称氢化反应(包括：化学还原反应)是最实用的。不对称氢化反应及有关还原反应是将碳原子的sp2轨道变为sp3轨道(四面体)，共有下列三种形式，并且伴随有一个至两个新的不对称手性中心的生成。三种形式如下：这三种不饱和形式双键在药物化学的合成中均会遇到。近年来，不对称氢化反应的研究与发展在诸多的反应中一直处于领先地位。由孟山都公司开发成功的L-多巴合成，应用不对称氢化反应得到94%的对映体过量，底物/金属催化剂比可达到20000：l。诺华(Novartis)公司开发的手性Ir（I）配合物催化剂，用于合成除草剂(S)-异丙甲草胺（metolachlor）的重要中间体，能高效地完成不对称氢化反应，是不对称催化反应工业化的又一成功例子。据统计在己工业化的不对称反应应用实例中，不对称氢化反应约占到70%。本部分内容提要：一、C=C双键的不对称氢化反应；二、C=O双键的不对称氢化反应;三、亚胺的不对称氢化反应。一、C=C双键的不对称氢化反应：1、α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不对称氢化反应；2、α,β-不饱和羧酸及其衍生物的不对称氢化反应。在C=C双键不对称氢化反应的研究中人们发现，当C=C双键上带有极性基团时，往往可以得到较高的光学产率。这是因为：这些极性基团可以和催化剂的金属配位，增强了催化剂-反应物所形成的配合物的刚性，从而提高了反应的对映选择性。极性官能团可以是氨基、酰胺基、羧基、酯基、羰基、羟基等。近年来，简单烯烃的不对称氢化反应的研究也取得了进展，在金属铱、钛等催化剂的作用下，也获得了很好的对映选择性。1、α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不对称氢化反应：α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物是最早进行不对称催化氢化反应并获得成功的烯烃底物。化学结构见右图：COOR1RNHAc（1）基本化学反应：COOR1RNHAcCOOHRNHAcH2手性铑催化剂—(酰氨基)丙烯酸衍生物的不对称氢化（2）基本反应体系：氢源：H2手性催化剂：过渡金属手性催化剂（常用的是手性铑催化剂[配体为手性膦配体—C2对称性]）等底物：α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物举例说明：从表中可以看出：α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物在铑-手性二膦催化剂的作用下，氢化反应的对映选择性已经接近或达到100%。手性膦配体的基本结构：PR1R*R2P*R1R3R2P*R1R*R2PPMeOOMe（R,R)-DIPAMPPPPh2Ph2DIOP（3）对底物的要求：为获得高对映选择性，底物必须具备：①烯烃α-碳上必须有强的电负性基团；②除C=C双键外，需要有第二个配位基团，以便与中心金属生成整合环，增强配合物的刚性；③Z-构型比E-构型选择性高。原因解释：NMR光谱的研究表明：Z-构型以C=C双键和酰胺键与金属配位，而E-构型以C=C双键和羧基配位。Z-构型α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物具有很高的对映选择性；E-构型底物在同样条件下的不对称氢化反应对映选择性较差，而且反应速度也慢。（4）烯胺的不对称氢化反应：在铑-手性二膦催化剂的作用下，烯胺(enamide)也可以发生不对称氢化反应。烯胺的不对称氢化反应是制备手性酰胺(或手性胺)的有效方法之一。催化反应见下表:（5）应用举例：手性膦配体的手性中心位于磷原子上。当烷基为叔丁基时，与[Rh(NBD)2]+BF4-生成的催化剂在α-乙酰胺基肉桂酸甲酯的不对称氢化反应中获得了99.9%e.e.的对映选择性。COOHMeOCOOHMeOMeRu-(S)-BINAP135atmH2S/C=215产率：92%；97%e.e.(S)-奈普生（S）-奈普生的不对称氢化：利用Rh(I)-DIOP配合物为催化剂，可以不对称还原烯胺1，获得92%e.e.的光学产率。该部分化合物包括：α,β-不饱和羧酸、α,β-不饱和酯、α,β-不饱和酰胺的不对称氢化反应，较引人注目的是α-芳基丙烯酸的不对称氢化反应。2、α,β-不饱和羧酸及其衍生物的不对称氢化反应：具有光学活性的α-芳基丙烯酸是一类有效的消炎镇痛药物，例如：奈普生（naproxen）和异丁基布洛芬（ibuprofen）。铑-手性二膦催化剂同样也适用于α,β-不饱和羧酸及其衍生物的不对称氢化反应。例如，（S）-奈普生的不对称合成。再如：Mibefradil1是一种新型钙拮抗剂，用于治疗高血压和心绞痛。为了引入手性中心合成该化合物的关键中间体是（S）-2，它可以通过不饱和酸3的不对称氢化反应一步合成：具有C2对称性的手性半咕啉（semicorrins，A）和钴的配合物，在NaBH4的存在下，是催化α,β-不饱和羧酸酯和α,β-不饱和酰胺氢化的有效的对映选择性催化剂。例如：当底物中有共轭双键时，该反应只高选择性地氢化还原α,β-不饱和双键，而对γ，δ-双键不发生反应。例如：2、C=O双键的不对称氢化反应带有官能团的光学活性仲醇，是合成具有生物活性化合物的重要中间体。而通过前手性酮的不对称氢化反应，是获得具有光学活性仲醇的重要途径。对带有手性配体的Rh和Ru配合物催化的酮的不对称氢化反应，做了大量的研究工作后，人们发现含有卤素的Ru-BINAP配合物是带有官能团的酮不对称氢化反应的有效催化剂。通常情况下，反应都具有很高的对映选择性。近年来，对酮的不对称氢转移反应做了很多研究。人们发现Rb、Ru、Ir等金属配合物是芳基、烷基酮不对称氢转移反应的有效催化剂。2.1带有官能团的酮的不对称氢化反应酮带有的官能团可以是卤素、羟基、胺基、酰胺基、酯基等。通过羰基的不对称氢化反应可以得到具有光学活性的卤代醇、二醇、氨基醇、羟基酰胺、羟基酯等有重要用途的化合物。带有官能团的C=O双键的不对称氢化反应示意图如下：（1）β-卤代酮的不对称氢化反应：2’-氯苯乙酮的不对称氢化反应，生成2’-氯-1-苯乙基醇。溶剂的性质对反应的对映选择性有影响。醇作溶剂时，对催化剂活性的影响是：甲醇乙醇异丙醇。2'-氯苯乙酮也可以在非质子性溶剂，如甲苯、己烷、乙醚中进行不对称氢化，但氢化反应的对映选择性与醇作溶剂的情况相反，在非质子k溶剂中，(-)-2'-氯苯乙醇是主要的对映异构体。此外，羧酸根的影响也不容忽视。在甲苯溶液中，当催化剂中的羧酸根为三氟乙酸根、2,6-二氟苯甲酸根、苯甲酸根和4-甲氧基苯甲酸根时，对映选择性分别为26%、50%、60%和67%e.e.。硼烷衍生物—硼杂恶唑烷（又称为CBS反应试剂，A），在羰基化合物的不对称还原中是极为成功的，获得了高对映选择性的结果。硼杂恶唑烷催化的对映选择性还原在有机合成中的应用，可以通过下列实验加以说明。硼杂恶唑烷(例如：化合物A)与欲被原的酮和还原剂硼烷结合，将两者拉拢以便反应，在反应完成后除释放出产物外，硼杂恶唑烷又可以循环前述的功能。因此硼杂恶唑烷催化剂的作用与酶相似，有人称这类催化剂为化学酶(chemzyme)。也就是说，硼杂恶唑烷分子虽然小，但其作用和酶类似，具有高效和高选择性的特点。硼杂恶唑烷催化的对映选择性还原在有机合成和药物合成中的用途举例说明如下：在前列腺素的合成中，酮内酯化合物a是合成关键中间体。化合物a在CBS-b催化下被还原生成（15R）-b，R/S非对映异构体的比例为91：1，为前列腺素合成中C-15立体化学控制，提供了一个实用的方法。硼杂恶唑烷体系也可以用于（R）-氟西汀的制备。（R）-氟西汀制备的关键步骤是β-氯代苯丙酮1还原，生成可以结晶的产物2。用CBS试剂进行对映选择性还原，反应的产率超过99%，e.e.值可以达到94%。（2）α-氨基酮的不对称氢化反应：α-氨基酮的不对称氢化反应生成具有光学活性的氨基醇。例如：在（R，S）-BPPFOH-Rh配合物手性催化剂催化下，3，4-二羟基苯基-N-甲基甲胺基酮发生不对称氢化反应，生成肾上腺素，e.e.达到95%。（3）α-和β-羰基羧酸衍生物的不对称氢化反应：α-和β-羰基羧酸衍生物可以是α-和β-羰基酸酯、羰基酰胺及羰基内酯等。这些化合物的不对称氢化反应，生成相应的具有光学活性的α-和β-羟基基酸酯、羟基酰胺及羟基内酯等。它们是合成许多重要化合物的中间体。例如：利用β-羰基酰胺的不对称氢化反应，成功合成了抗抑郁药物Fluoxetine的重要中间体—手性β-羟基酰胺2。Ru（II）-AMPP配合物是常用的α-和β-取代酮的不对称氢化反应催化剂。例如：如下反应组合，但是，对邻二酮类化合物，反应的对映选择性不高；而对β-取代酮酯来说，可以取得中等以上的对映选择性。2.2简单酮的不对称氢化反应简单酮的不对称氢化反应难以得到高对映选择性的产物。因此，设计和合成用于简单酮不对称氢化反应的高效和高对映选择性催化剂一直是化学家们关心的问题。近年来，Noyori发现了由Ru-BINAP—手性二胺-KOH组成的三元催化体系，它对各种不具官能团的简单酮的不对称氢化反应有很好的效果。最近报道了由RuBICP-手性二胺-KOH组成的催化体系，它对芳香酮及其他芳基烷基酮有很好的反应活性和较好的对映选择性。特别是在2-乙酰基噻吩及其衍生物的不对称氢化反应中，得到了93%e.e.的对映选择性。3、亚胺的不对称氢化反应含氮的手性化合物在自然界分布很广，其中很多是重要的生物活性分子。在这些化合物中，所含的氮在生物活性中起着重要的作用。为了合成这些手性的含氮化合物，亚胺的不对称氢化反应是常用的方法之一。在亚胺不对称氢化反应的早期研究工作中，对映选择性比较好的例子是4-甲氧基苯乙酮苄基亚胺的不对称氢化反应。C=N双键(主要是亚胺)的不对称氢化反应，不如C=C双键和C=O双键的不对称氢化反应研究的那样多、那样深入。原因是对大多数催化体系，前手性亚胺的不对称氢化反应只给出中等的光学产率，而且反应的转化率往往也较低。这是因为亚胺的不对称氢化反应比烯烃和酮的不对称氢化反应更复杂，除了催化剂本身的选择性外，还存在着亚胺Z、E异构化的问题。在反应过程中，亚胺会发生Z、E异构体的相互转化，亚胺以两个几何异构体混合物的平衡状态存在。当手性催化剂与亚胺配位时，必然存在着几种过渡态。这很可能是造成对映选择性低的原因。二苯基桥联的二茂钛的配合物（R）-A，在正丁基锂存在下，是亚胺化合物不对称氢化反应的优良催化剂，不但反应产率很高，而且立体选择性也高达98%e.e.。同时，实验结果显示：反应的对映选择性与所用的金属茂催化剂的对映异构体纯度有关系。当C=N双键位于环状结构中，亚胺的Z、E异构化问题就不存在了。由于环亚胺的空间结构已被固定下来，因此在不对称氢化反应中可以获得很高的对映选择性。一个突出的例子是，在Ru(II)-(R)-BINAP催化剂作用下，亚磺酰丙内胺(cyclicSulfonimide)的不对称氢化反应。在亚胺的不对称氢化反应中，除催化剂外还需要加入助催化剂(或称添加剂)。助催化剂可以是邻苯二甲酸亚胺、琥珀酰亚胺、乙内酰脲、四丁基碘化铵、碘化铋(III)等。不同的助催化剂的效果有很大差别，助催化剂在反应中的作用目前尚不十分清楚。