第八章-不对称合成反应

第八章不对称合成反应Chapter88.1概述8.2不对称合成反应不对称合成的意义立体选择性与专一性反应效率不对称合成不对称催化反应8.1概述◆不对称合成(asymmetricsynthesis)反应是近20年来有机合成化学中发展最为迅速也是最有成就的研究领域之一。◆泛指:反应中由于手性反应物、试剂、催化剂以及物理因素(如偏振光)等造成的手性环境,使得反应物的手性部位在反应前、后形成的立体异构体不等量,或在已有的手性部位上一对立体异构体以不同速度反应,从而形成一对立体异构体不等量的产物和一对立体异构体不等量的未反应原料。◆对于不对称化合物来讲,制备单一的对映体是非常重要的,因为对映体的生理作用往往有很大差别。(+)-抗坏血酸具有抗坏血病的功能,(-)-抗坏血酸则无此活性；(R)-天冬酰胺是甜的,(S)-天冬酰胺是苦的;L-四咪唑是驱虫剂,D-四咪唑有毒且不能驱虫;3-氯-1,2-(S)-丙二醇是男性节育剂,(R)-异构体是有毒的;(-)-氯霉素有疗效,(+)-氯霉素却无药效8.1.1不对称合成反应的意义因此，研究不对称合成反应,具有十分重要的实际意义和重大的理论价值。◆常规方法合成不对称化合物时，由于两种构型形成机会均等，得到的产物是外消旋体；为了得到其中有生理活性的异构体，需要采用繁杂的方法对外消旋体进行拆分。即使拆分效率很高，也有50%的产物被废弃。◆含有个手性中心的分子最多存在2个立体异构体，合成过程中如果不进行立体控制，即使单步收率为100%，实际有效产率只有50%，经过多步反应，总收率急剧降低。◆安全应用；资源节约；环境友好；低碳经济；企业效益。8.1.2不对称合成中的立体选择性和立体专一性◆立体选择性反应一般是指反应能生成两种或两种以上立体异构体产物(有时反应只生成一个立体异构体),但其中仅一种异构体占优势的反应。HCO2HOCHOH(单一的立体异构体)OLiAlH4HOHMe3COHHMe3CMe3C+90%10%羰基的还原具有很高的立体选择性。OLewisOAlCMe3CMe3CH3Li81%CH3Li84%79%21%Me3CMe3CH3CCMe3Me3COOMe3COHMe3COH1%99%+◆利用大位阻的Lewis酸形成额外的空间因素可促进反应选择性发生转变，是一种新尝试。◆立体专一性反应是指由不同的立体异构体得到立体构型不同的产物的反应。它反映了反应底物的构型与反应产物的构型在反应机理上立体化学相对应的情况。以顺反异构体与同一试剂加成反应而言，若两顺反异构体均为顺式加成，或均为反式加成，那么得到的必然是立体构型不同的产物，即由一种异构体得到一种产物，由另一种异构体得到另一种构型的产物。如果顺反异构体之一进行顺式加成，而另一异构体从立体化学上则进行反式加成，结果得到相同立体构型的产物，这是非立体专一性反应。例如：溴对2-丁烯的加成为反式加成，反-2-丁烯与顺-2-丁烯得到的加成产物不同，反应具有立体专一性。Br2C赤式(不旋体)C+H3CHBrH3CHCCH3BrHCH3CBrBrHCH3HHCH3Br2C苏式(外消旋体)C+H3CHBrH3CHCHBrCH3CH3CBrBrCH3HHCH3H+内消旋体外消旋体KOEtAcO-CMe(CH2)5MeHOSO2C6H4-Me-pCMeCO2MeCH2(CH2)4CH3HAcO-CMe(CH2)5HMeOSO2C6H4-Me-pCMeCO2HCH2(CH2)4CH3MeCCBrHPhMePhHCCHPhMePhKOEtCCBrPhHMePhHCCPhHMePhKOEtAcO-CMe(CH2)5MeHOSO2C6H4-Me-pCMeCO2MeCH2(CH2)4CH3HAcO-CMe(CH2)5HMeOSO2C6H4-Me-pCMeCO2HCH2(CH2)4CH3MeCCBrHPhMePhHCCHPhMePhKOEtCCBrPhHMePhHCCPhHMePh例如：消去反应、取代反应中同样存在立体专一性反应。RSRSKOEtAcO-CMe(CH2)5MeHOSO2C6H4-Me-pCMeCO2MeCH2(CH2)4CH3HAcO-CMe(CH2)5HMeOSO2C6H4-Me-pCMeCO2HCH2(CH2)4CH3MeCCBrHPhMePhHCCHPhMePhKOEtCCBrPhHMePhHCCPhHMePh8.1.3不对称合成的反应效率◆不对称合成反应实际上是一种立体选择反应,反应的产物可以是对映体,也可以是非对映体,只是两种异构体的量不同而已。立体选择性越高的不对称合成反应,产物中两种对映体或两种非对映体的数量差别就越为悬殊。◆不对称合成的效率,正是由两者的数量差别来表示的。若产物彼此为对映体,则其中某一对映体过量的百分率(percentenantiomericexcess,简写为%e.e)可作为衡量该不对称合成反应效率高低的标准,表示方法如下:%e.e=[R]+[S]+100%[R]-[S]式中[R]和[S]分别为主要、次要对映体产物的量。如两个对映体产物的比是95:5，则%e.e是95-5=90(或e.e=90%)通常情况下,可假定比旋光度与对映体组成具有线性关系，因而在实验测量误差略而不计时，上述%e.e即等于下述所谓光学纯度百分率(percentopticalpurity,简写为%O.P).%O.P=实测不对称合成产物[α][α]o纯净的立体产物+100%◆若产物为非对映异构体时,不对称合成反应效率用非对映过量百分率(percentdiastereomericexcess，简写为%d.e)来表示。%d.e=[A]+[B]+100%[A]-[B]式中[A]和[B]分别为主要非对映体产物的量和次要非对映体产物的量。8.2不对称合成反应8.2.1用化学计量手性物质进行不对称合成根据底物、试剂等情况不同，发展了多种不对称合成反应。（1）由手性反应物进行不对称合成HOHOC关键步骤CH3NH2HOHNCH3CH3COHHNCH3HCH3CH3H2,Pd/CD-(-)-乙酰苯甲醇D-(-)-麻黄碱手性底物与试剂反应时，形成两种构型的概率不均等，其中一种占主要，达到不对称合成的目的。例如，下面合成可以得到高光学纯度的麻黄碱：OHNHCH3phHHNCH3OCH3HHCH3ph催化剂吸附和加氢的主要方向原因：从最小位阻处加氢。Newmann投影式可直观看出试剂与起始手性底物之间反应时的立体选择性。B2H6CH3HBCH3HOHHOOHHOHOH2B产率94%，90%d.eH2O2例如，异蒲勒醇的硼氢化-氧化，硼烷的进攻受到底物分子基团影响，90%形成如下构型产物：（2）用手性试剂进行的不对称合成用手性试剂与潜手性化合物作用可以合成不对称产物。手性试剂可以通过在对称试剂中引入不对称基团得到。手性试剂的不对称反应最常见的是不对称还原反应。LiOHOHOOAlHOR(s)-BINAL-H+-R=Me,EtPhOHPhCOC3H7-nBINAL-HTHF,100oC100%e.e例如：具有光学活性的联萘二酚、氢化锂铝、简单一元醇组成的不对称还原剂（BINAL-H）可用于还原酮或不饱和酮，光学纯度很高。◆不对称烷氧基铝还原剂不对称氢化物还原剂【如（-）-薄荷醇一烷氧基氢化锂铝】也是通过手性试剂与氢化锂铝反应得到的。NNRHLiH3AlOHHH2C=HCHO-AlH3Li+H◆手性硼试剂BHMeMeα-蒎烯二甲氧基乙烷,0℃(BH3)2MeP2BH*手性（环状）硼试剂在不对称还原反应中有广泛应用。手性硼试剂P2*BH和烯烃反应时，加成方向取决于不对称试剂的结构（+）或（-）.用（+）-α-蒎烯可得到（+）-P2*BH该实例说明应用手性硼烷进行的手征性合成反应具有很高的立体选择性。在反应过程中，形成两种能量差别相当大的过渡态（A）和（B），而（A）的能量小于（B）的能量。在(A)中顺-2-丁烯的甲基接近C3'上体积较小的氢原子,在(B)中该甲基接近于体积较氢原子大得多的C3上的M基团,这就导致两种过渡态在能量上的悬殊,从而使反应具有较高的立体选择性。CCMeMeHHL'LMM'HHBH33'CMeMeHHL'LMM'HHBH33'C(A)(B)高能态低能态（3）反应底物中手性诱导的不对称合成在反应底物中引入手性辅助基团，使生成的非对映体不等量，（利用手性诱导物在反应中心形成刚性的不对称环境）从而获得立体选择性。NNH2COHCH3HH+OCOCOR2R'NNCCH3HCOCR'OAl(Hg)NNCCH3HHCOCR'OHHH2/PdCNH2COOHR'H+NHCOHCH3HHHH3+O①②氨基吲哚啉氨基酸，e.e值98%乙醛酸酯光学纯的吲哚啉经亚硝化和还原后再得到氨基吲哚啉，可重复使用，是理想的不对称合成。例如：OCR+①NaCN,HOAC,MeOH②结晶OOPhNH2OONCRCH3CN②CNH2RH3COCOH70%~80%H3+OCH3PhHRaneyNi,OH-①CH3OCH3OOCH3CH3OCH3OH3CNH2OOH3步85%~89%烷基甲酮与丙酮缩（1S,2S）-(+)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇进行不对称Strecker合成，生成结晶的氨基腈，水解可得到光学纯的α-甲基氨基酸。该方法已用于降血压药物(S)-甲基多巴的工业生产。例如：8.2.2不对称催化反应①手性催化剂的不对称反应不对称合成反应一般需要大量的手性化合物。使用催化量的手性试剂来合成手性化合物称为不对称催化反应。◆光学活性膦化合物与铑形成的手性配体催化剂广泛用于均相不对称催化氢化，常见手性膦L*结构如下：:LBLALCLD****OOHHCH2P(Ph)2CH2P(Ph)2OMePH3COCH3PPhCH2CH2PPhH3COL*:手性膦(-)-Ph2P（1）手性膦-金属配合物的催化氢化反应CHCPhH3COCHNCOOHH2/RhLDLDCl225℃,4atm,4h,50%MeOH**NHCOCH3(Z)-α-乙酰氨基肉桂酸(S)-(+)-N-乙酰基苯丙氨酸95.7%e.eCH2CHCOOHPhH2/RhLDLDCl2**NHCOCH3COOHHOHHOOHHOHCOOHNHCOCH394%e.e◆含有上述手性膦的铑配合物与C=C、C=O、C=N双键发生不对称催化氢化反应，可用于天然氨基酸的合成：◆抗震颤麻痹药物L-多巴（3-羟基酪氨酸）也是利用手性膦的铑配合物的不对称催化氢化反应得到的：（2）Sharpless不对称环氧化反应◆1980年，Sharpless研究组发现酒石酸酯-四异丙氧基钛-过氧叔丁醇体系对各类烯丙醇能够进行高对映选择性氧化，得到高e.e值羟基环氧化物，并根据使用酒石酸二乙酯的构型得到预期的立体构型产物。Sharpless与另两位科学家分享了2001年的Nobel化学奖。R3OHR2R1:O:R1OR2R3OHOHOR2R3R,R-(+)-DETt-BuOOH,Ti(OPr-i)4S,S-(-)-DETCH2Cl2,-20℃t-BuOOH,Ti(OPr-i)4CH2Cl2,-20℃::O::R1HCH2OHCH3(CH2)9HCH2Cl2OHCH2OHHCH3(CH2)9R,R-(+)-DET,t-BuOOHTi(OPr-i)4,产率97%，95%e.e-40℃C10H19-nOHOC10H19-nOHO(-)-DET,80%91%e.e(7R,8S)-(+)-disparlure◆癸基烯丙醇进行选择性氧化，得到e.e值为95%的羟基环氧化合物。◆Sharpless不对称环氧化反应大量应用于天然产物的合成，如（+）-舞毒蛾性引诱剂的制备：Sharpless反应特点：高e.e值，预测产物构型（3）生物碱作为化学反应的手性催化剂NRHOHNNRHHONR=OCH3,喹宁R=H,辛可尼定R=OCH3,喹尼定R=H,辛可宁NRHOHNNRHHONR=OCH3,喹宁R=H,辛可尼定R=OCH3,喹尼定R=H,辛可宁NRHOHNNRHHONR=OCH3,喹宁R=H,辛可尼