肾病综合征与甲状腺功能

肾病综合征与甲状腺功能甲状腺和肾脏关系密切,甲状腺疾病与肾脏疾病存在共同的自身免疫学发病基础。自身免疫性甲状腺疾病(AutoimmuneThyroidDisease,AITD)包括Graves病、甲状腺炎、原发性甲状腺机能减退症,其蛋白尿的发生率约为11%~40%,称之为AITD肾病,多数患者表现为轻度蛋白尿,少数合并肾病综合征。原发性甲状腺机能减退症:(1)具有甲状腺机能减退症的临床症状及体征;(2)甲状腺不大;(3)实验室检查证实血清FT3、FT4降低同时伴有TSH升高(大于正常值高限1倍以上),甲状腺131I摄取率(RAIU)低下;(4)能排除Graves病、桥本氏病;(5)无甲腺手术史及131I治疗史;(6)排除下丘脑病变、垂体病变、糖尿病、肾上腺病变、肿瘤及药物因素,本组病例均符合原发性甲状腺机能减退症诊断。均应用强的松1mg/kg/d,降脂,抗凝,补钙等常规治疗;甲状腺素治疗组加用左旋甲状腺素25~50ug/d.其特点与单纯甲减有所不同:(1)临床表现及甲状腺功能正常后不能立即减量,应在较高的甲状腺激素(FT3、FT4)水平上维持1~2周或更长,否则水肿及蛋白尿易复发,原发性肾病综合症(PNS)患者经常合并存在甲状腺功能低下的问题,它不仅加重肾脏本身病变,而且影响PNS的治疗效果和预后。对一些难治性肾病综合征继发甲状腺功能减退患者，在激素常规治疗基础上加用小剂量左甲状腺素治疗有利于尿蛋白转阴，提高缓解率，并可缩短疗程。PNS患者出现甲状腺功能低下其原因为在正常情况下甲状腺素从甲状腺分泌到血液以后,99%以上和血浆蛋白结合,本病肾小球的滤过屏障受损,在大量蛋白尿排出时,甲状腺素也会随结合蛋白被排出,同时体内蛋白降低,而血浆甲状腺素的浓度取决于甲状腺分泌的量和结合蛋白质的含量。另外,机体产生保护性适应机制,通过减少分解代谢在PNS状态下减少蛋白消耗从而使血中甲状腺素浓度下降。机体在严重创伤、疾病或应急时,甲状腺在末梢的转运与代谢、TSH分泌的调节有时会发生改变.这些改变单独或共同作用可导致血液甲状腺素浓度发生改变,但并非甲状腺本身病变所致,故称之为甲状腺功能正常性病态综合症,亦称为正常甲状腺病态综合症(ESS),表现为血清中TT3及FT3下降,TT4及FT4正常或下降反T3值升高,但TSH在正常范围。ESS的一个重要临床特点是虽然血清T3、T4水平下降,但大多数患者并无甲减的表现。TSH浓度得以保持正常,主要是由于疾病状态下,垂体对外周血T3、T4的反应能力下降有关。目前认为，NS患者血清甲状腺素结合球蛋白（thyroxinebindingglobulin，TBG）减少是ESS发生的重要原因之一。甲状腺和肾脏关系密切,甲状腺疾病与肾脏疾病存在共同的自身免疫学发病基础。自身免疫性甲状腺疾病(AutoimmuneThyroidDisease,AITD)包括Graves病、甲状腺炎、原发性甲状腺机能减退症,其蛋白尿的发生率约为11%~40%,称之为AITD肾病,多数患者表现为轻度蛋白尿,少数合并肾病综合征。1978年由Jordan首先报告甲状腺功能低下相关性肾病综合征1例。肾病综合征（nephroticsyndrome，NS）患者可发生继发性甲状腺激素水平下降，即T3、T4明显低于正常，其中部分患者可表现为继发性甲状腺功能减退症，部分可表现为正常甲状腺病态综合征。低甲状腺激素水平不仅会加重肾脏本身的病变，且会影响糖皮质激素对NS的治疗效果。一、NS患者血清甲状腺激素水平的变化NS患者可伴有血清甲状腺激素水平下降，其与多种因素有关。部分患者可表现为单纯T3、T4降低，部分则可表现为继发性甲状腺功能减退症。甲状腺激素水平异常在中度以上水肿的NS患者中发生率较高，临床上除水肿外均未见其他明显甲状腺功能减退症状,亦未发现甲状腺肿大。临床上也不存在甲状腺功能减退的症状,甲状腺的彩色多普勒检查和同位素扫描都没有发现功能和形态学异常,但患者都存在血T3、T4减低和TSH水平增高。经治疗后完全缓解，复查血清甲状腺激素水平全部恢复至正常范围。因此，对于TSH显著升高和病情缓解后甲状腺激素未恢复正常的NS患者，应警惕是否合并原发性甲状腺功能减退症。二、NS患者血清甲状腺激素水平变化与血清蛋白的关系血循环中绝大多数甲状腺激素与血中蛋白质结合，血液中有3种主要结合蛋白，即TBG、白蛋白、甲状腺激素结合前白蛋白。甲状腺激素的结合与游离状态间保持动态平衡以维持机体多种生理机能。白蛋白作为血中甲状腺激素的一种缓冲蛋白，当其水平严重低下时，甲状腺激素的载体减少，不能使足够的甲状腺激素从蛋白-激素复合物中解离出来，可能是导致FT3、FT4水平低下的原因之一。NS患者治疗前血清游离甲状腺激素与血清白蛋白水平呈正相关，与血清总蛋白水平无相关性，提示低白蛋白血症可能是FT3、FT4降低的原因之一。三、NS患者血清甲状腺激素水平的变化与尿蛋白的关系在正常情况下，99%以上的甲状腺激素和血浆蛋白结合，不被肾小球滤过。NS患者由于肾小球基底膜的通透性增加，引起相对分子量为69000的白蛋白和相对分子量为64000的TBG大量滤出，与之结合的甲状腺激素也一起从尿中丢失。目前认为，TBG是最主要的甲状腺激素结合蛋白，其尿中大量丢失是血清甲状腺激素水平低下的主要原因。但本研究结果显示，NS患者血清甲状腺激素水平与24h尿蛋白定量间无相关性。分析其原因可能在于：①TBG的丢失主要影响TT3和TT4水平，而对FT3和FT4的影响不明显。②尿蛋白组分的影响。③部分患者血清白蛋白水平极低，＜16g/L，机体产生保护性适应机制，尿蛋白漏出减少，影响了血清白蛋白和甲状腺激素间相关性。④部分患者由于入院前高蛋白饮食负荷，虽然血清白蛋白水平不是很低，但尿蛋白排泄量较大，与血清白蛋白和甲状腺激素降低程度不平行。⑤部分患者出现尿量减少，致24h尿蛋白定量减少，与甲状腺激素降低程度不平行。四、NS患者血清甲状腺激素水平低下对肾脏疾病和治疗的影响甲状腺功能减退可引起肾脏血流动力学和肾脏排泄功能变化。甲状腺功能减退时，总体血容量减少，收缩期循环阻力增加，导致肾血流量减少和肾小球滤过率降低，肾小管的重吸收及分泌功能改变。甲状腺功能减退还影响了肾小管各节段的氧化代谢、膜通透性相关转运蛋白和酶，从而引起肾脏损害[8]。此外，甲状腺激素水平降低还可引起体内糖皮质激素受体减少，而影响激素治疗效果。水肿较严重的NS患者出现血清甲状腺激素水平低下的比例较高。机制：①短期内病情能缓解的NS患者，血清甲状腺激素可随白蛋白的回升而自行恢复，多无需补充。②ESS对肾脏的影响尚不明确，ESS患者补充甲状腺片疗效亦不确切，且易继发甲状腺功能亢进或出现心悸等不适，是否需要补充激素还有待于进一步研究探讨。③NS继发的甲状腺功能减退症，补充甲状腺片的剂量应小于原发性甲状腺功能减退症，可予25～50μg，每日1次口服，对改善水肿有一定帮助，但是否能缩短NS发病至缓解的病程还有待进一步行大样本人群观察以证实，且应注意监测应用激素水平，避免甲亢的发生。④某些老年患者合并心脏病变，应用甲状腺片时可出现心悸、心功能不全的症状，应注意使用剂量，可予12.5～25μg隔日或每日口服1次，并严密监测心功能。总之，NS患者由于血清蛋白的丢失，部分可出现甲状腺激素水平下降，表现为FT3或伴FT4水平下降，甚至出现继发性甲状腺功能减退症。后者又可反过来加重肾脏病变，两者互相影响。对于部分难治性NS患者可予小剂量甲状腺片补充治疗，但用药方法和其疗效还有待进一步观察总结。肾病综合征患者有高脂血症,而甲减导致明显高脂血症,使血栓栓塞及肾小球硬化危险增加,故这类患者应该强调对甲减有效治疗。甲状腺激素对肾脏的生长发育起到促进作用，同时肾脏病变所致甲状腺激素变化也是显著的。本组资料提示肾病综合征易出现甲状腺功能减退，原因为在正常情况下甲状腺激素从甲状腺分泌到血液以后，99%以上和血浆蛋白相结合，不能被肾小球滤过，当肾小球基底膜受损时，大量蛋白尿排出，甲状腺素会随结合蛋白滤过而丢失，同时体内蛋白降低，而血浆甲状腺素的浓度取决于产生的量和结合蛋白质的含量。TSH是在下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素（TRH）的调节下由垂体分泌的调节甲状腺功能的主要激素，促进甲状腺细胞的增生及甲状腺素的合成和释放，TSH测定对于确定原发与继发甲状腺功能减退症是很有意义的，如果TSH升高＞5U/L，则患者为原发性甲状腺功能减退，而本组甲状腺功能减退皆为肾病所继发。有资料认为原发肾病综合征患者产生低甲状腺素水平的原因是由于当机体患严重疾病时，下丘脑产生保护性反应，通过下丘脑—垂体—甲状腺轴反馈机制使甲状腺T4分泌减少，从而T4向T3转化减少，产生低T3、T4血症，从而减少机体分解代谢、降低代谢率，这是机体一种自发的保护性反应。很多难治性原发肾病综合征存在严重低蛋白血症，同时并发低甲状腺素水平时，给予甲状腺素补充治疗，有利于原发病的治疗。因为甲状腺素降低到一定水平时可导致肾小球及肾小管的萎缩，使原发病进一步恶化。有资料显示对肾病综合征伴甲状腺功能减低给予正规激素治疗尿蛋白不能转阴的，给予甲状腺素补充治疗有助于蛋白转阴，其机制为甲状腺激素水平降低可引起体内糖皮质激素受体减少，补充甲状腺激素可增加糖皮质激素的结合能力。另外，治疗组经治疗后尿蛋白转阴天数明显缩短，缓解率明显高于对照组，其机制为甲状腺素在肝、肾、肌肉中浓集，甲状腺素的酚基主要在肾脏和巯基结合。动物实验证明，补充T3后能使减少的近端肾小管直径和数量增多，肾小管刷状缘膜囊Na+-K+-ATP酶恢复，应用左甲状腺素后提高了甲状腺素浓度，促进了蛋白质和酚基的合成，甲状腺素进入细胞内可能保持游离状态，或与低亲和力的胞浆受体，或与高亲和力的核酸及线粒体结合，改善细胞代谢，使肾循环改善，从而使肾基底膜得以恢复，肾功能改善，使肾病综合征病情得以缓解。肾病综合征和甲状腺的关系主要有两种情况,首先,较常见的是肾病综合征患者伴血清TT3、FT3水平减低,rT3水平增高,TSH水平正常,即低T3综合征,但无甲状腺疾病;另一种情况是患甲状腺疾病之后伴有肾病综合征,即属于自身免疫性甲状腺疾病(autoimmunethyroiddisease,AITD)相关性肾病综合征,临床上报道较多的是AITD原发性甲状腺功能减退症(甲减)伴发的肾病综合征,即血清FT4减低,TSH增高。目前诊断原发性甲状腺功能减退症的必备条件是血中FT4减低和TSH水平增高[4、5],而且是有甲状腺基础疾病。但这3例患者显然不能称为原发甲减,因为他们不存在甲状腺疾病,只是由于血液中的甲状腺素随着尿大量丢失了造成FT4水平降低,而TSH反馈性增高。同样更不能称之为继发甲减,因为继发性甲减指的是垂体疾病造成TSH水平减低引起的甲状腺功能减退。目前诊断原发性甲状腺功能减退症的必备条件是血中FT4减低和TSH水平增高[4、5],而且是有甲状腺基础疾病。但这3例患者显然不能称为原发甲减,因为他们不存在甲状腺疾病,只是由于血液中的甲状腺素随着尿大量丢失了造成FT4水平降低,而TSH反馈性增高。同样更不能称之为继发甲减,因为继发性甲减指的是垂体疾病造成TSH水平减低引起的甲状腺功能减退。肾病综合征患者血浆中的T3、T4从尿中大量丢失,由于下丘脑———垂体———甲状腺轴的反馈机制作用,随着尿中大量的丢失甲状腺素,血浆中的甲状腺素水平逐渐减低,则进一步反馈刺激垂体分泌更多的TSH来促使甲状腺分泌甲状腺素,以补充机体的丢失,但由于肾病不好转,甲状腺素仍然不断从肾小球大量流失,结果垂体分泌TSH不断增加,所以患者的检验结果类似于真正的原发性甲状腺功能减退症,但这时甲状腺本身的功能并没有减退,甚至应该说是增强的,因为甲状腺要代偿血浆中的低甲状腺素状态,患者的甲状腺同位素扫描和彩色多普勒检测结果完全正常就证实其功能至少是正常的。