阿司匹林消化道损伤的预防和治疗

阿司匹林消化道损伤的预防和治疗孔令提主要内容•背景介绍•损伤机制•临床表现及特点•如何预防•如何治疗•总结一、背景介绍•目前小剂量阿司匹林(75-150mg/d)广泛用于冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、脑血管疾病和外周动脉疾病的治疗和预防，尤其对急性冠状动脉综合征(ACS)和植入药物洗脱支架(DES)的患者，常使用双联抗血小板治疗(如阿司匹林+氯吡格雷)。•损伤消化道黏膜，导致溃疡形成和出血，严重时可致患者死亡；可使消化道损伤危险增加2～4倍。•氯吡格雷加重消化道损伤，联用损伤更为严重。•局部作用：阿司匹林对消化道黏膜有直接刺激作用，可直接作用于胃黏膜的磷脂层，破坏胃黏膜的疏水保护屏障；在胃内崩解使白三烯等细胞毒性物质释放增多，进而刺激并损伤胃黏膜；也可损伤肠黏膜屏障。•全身作用：阿司匹林可使环氧化酶(COX)活性中心的丝氨酸乙酰化，抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性，导致前列腺素(PG)生成减少。PG主要调控胃肠道血流和黏膜的功能，PG生成减少是阿司匹林引起胃肠道黏膜损伤的主要原因。二、损伤机制*抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识(2012更新版).中华内科杂志，2013，52(3):264-270三、临床表现及特点•常见症状：恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便等。•常见病变：消化道黏膜糜烂、溃疡、威胁生命的消化道出血及穿孔，以及较少见的肠狭窄等。•临床特点：用药史，老年女性多见，多为无痛性，胃溃疡较十二指肠溃疡更多见，易发生出血及穿孔。•发生时间：服药后12个月内为消化道损伤的多发阶段，3个月时达高峰。•与剂量的关系：在一定范围内阿司匹林的抗血栓作用并不随剂量增加而增加，但消化道损伤风险却随剂量加大而明显增加。服用阿司匹林剂量200mg/d的患者与100mg/d的患者比较总出血事件发生率增加了3倍。建议长期使用阿司匹林时应选择最低有效剂量(75-100mg/d)。*Analysisofriskofbleedingcomplicationsafterdifferentdosesofaspirinin192,036patientsenrolledin31randomizedcontrolledAmJCardiol.2005,95(10):1218-22.•与剂型的关系：从机制上看，阿司匹林肠溶片较非肠溶片对胃黏膜的直接损伤作用小，但无临床证据。•与年龄的关系：老年患者是抗血小板药物消化道损伤的高危人群，年龄越大，危险越大。年龄每增加1岁，消化道出血发生率增加2.3％。年龄≤65岁者消化性溃疡穿孔的发生率为0.1％，＞65岁者为1.07％。*Riskfactorsforgastrointestinalbleedingassociatedwithlow-doseaspirin.BestPractResClinGastroenterol.2012,26(2):125-40•与幽门螺杆菌(Hp)感染的关系：Hp感染可加重阿司匹林的消化道损伤作用。根除Hp可降低有溃疡出血病史患者溃疡复发的风险。在开始长期抗血小板治疗之前，建议有条件的患者应检测并根除Hp。•联合用药：抗血小板药物联合应用或抗血小板药物与抗凝药物联合使用会使上消化道出血的风险增加2～7倍。当患者需联合使用多种抗血小板和(或)抗凝药物时，应尤其注意消化道损伤风险的评估与预防。四、筛查和预防的标准流程•规范适应症根据患者心血管病危险分层，中高危患者给予阿司匹林。如欧洲指南建议下列患者不应使用阿司匹林作为一级预防用药：既无心血管病，也无肾功能不全或心血管病高危因素的高血压患者；不伴动脉粥样硬化性疾病的糖尿病患者。•识别高危人群：65岁以上的老年人；有消化道出血、溃疡病史；有消化不良或有胃食管反流症状；双联抗血小板治疗的患者；合用华法林等抗凝药物的患者；合用NSAIDs或糖皮质激素的患者；Hp感染；吸烟、饮酒等。•合理联合应用：对于消化道损伤的高危人群应该避免联合抗血栓治疗，如需进行PCI应尽量选择裸金属支架以减少双联抗血小板治疗时间。抗凝治疗(华法林或肝素)不会直接导致消化道损伤，但会加重消化道出血风险。长期联合应用时，应调至最低有效剂量，即阿司匹林:75-100mg/d，华法林:国际标准化比值(INR)目标值定在2.0-2.5，但对于机械瓣膜置换术后的患者可能需要更高强度的抗凝治疗。•筛查与根除Hp：对于长期服用小剂量阿司匹林的患者，Hp感染是消化道出血的独立危险因素，根除Hp可降低溃疡和出血的复发。建议在长期抗血小板治疗前检测Hp，阳性者应根除。•应用PPI/H2RA预防消化道损伤：内镜和流行病学研究均发现，PPI明显降低服用阿司匹林所致消化道损伤的发生率。*ClopidogrelwithorwithoutOmeprazoleinCoronaryArteryDisease.NEnglJMed.2010,363(20):1909-17H2RA：费用较低,不能耐受PPI者可选用。PPI是预防抗血小板药物相关消化道损伤的首选药物，优于米索前列醇等黏膜保护剂和H2RA。建议根据患者具体情况决定PPI联合应用的时间，高危患者可在抗血小板药物治疗的前6个月联合使用PPI，6个月后改为H2RA或间断服用PPI。五、消化道损伤的处理及治疗•停用抗血小板药物：根据消化道损伤的危险和心血管病的危险评价是否停用。如仅为消化不良症状，可不停阿司匹林而给予抑酸药。如发生活动性出血，常需停用阿司匹林直到出血情况稳定，但某些患者因停用阿司匹林会增加血栓风险，尤其是ACS、支架6个月内的患者，尽量避免完全停用。联用多种抗血小板、抗凝药时，如出血可减少种类和剂量。出血在经过PPI治疗和(或)内镜下止血后，在严密监测下至少观察24h，如没有发生再出血，可重新开始抗血小板治疗，但需与PPI联合用药，同时密切监测患者出血复发的可能。•关于替代治疗：美国心脏病学学会(ACC)指南下调了因消化道损伤不能耐受阿司匹林的冠心病患者可以采用氯吡格雷替代的证据等级。随机对照研究证实，阿司匹林所致消化性溃疡患者在溃疡愈合后联合给予阿司匹林和PPI，溃疡复发及出血的发生率均较单用氯吡格雷替代治疗明显降低。因此，对于溃疡出血复发险较高的患者，不建议用氯吡格雷替代阿司匹林，而应该给予阿司匹林和PPI联合治疗。•消化道损伤的治疗：应选择PPI、H2RA和黏膜保护剂，其中PPI是预防和治疗的首选药物。急性消化道出血总的治疗原则是：多学科合作共同商讨，平衡获益和风险以决定是否停用抗血小板药物；大剂量静脉应用PPI；必要时输血或内镜下止血。严重出血者需暂停抗血小板药物，并严格掌握输血适应证。必要时可输血小板。•内镜治疗：行内镜下活检或治疗时，明确适应证，评价心血管病风险及内镜操作出血风险。心血管病低危而出血风险较高者应至少停用5d；心血管病高危(如药物洗脱支架植入后1年内)且出血风险也较高的患者，可进行内镜检查，但尽量避免取活检或内镜治疗；心血管病高危而出血风险较低者可不停用阿司匹林。内镜治疗时应在充分止血后确认没有出血时再结束内镜检查，并密切监测，以便早期发现再出血。同时注意在内镜检查或治疗前准备好血小板，供必要时术中输注。•Hp根除治疗：所有需长期服用抗血小板药物的患者建议检测并根除Hp。目前推荐PPI、克拉霉素、阿莫西林加铋剂的四联疗法，疗程10～14d。*幽门螺杆菌治疗进展—兼国际新共识解读.医学与哲学，2012,3(5B):7-10六、总结•严格掌握抗血小板药物适应证并使用正确剂量。•高危人群：65岁、消化道溃疡或出血病史、合并Hp感染、联合抗血小板治疗或抗凝治疗、联合使用NSAIDs、糖皮质激素类药物治疗的患者。•发生消化道损伤后是否停用需平衡患者的血栓和出血风险。出血稳定后尽早恢复抗血小板治疗。•对所有长期接受抗血小板药物治疗的患者进行用药指导，注意有无柏油样便黑便或不明原因贫血，每1-3个月检查粪便潜血及血常规。谢谢！