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了解医药生物技术的发展历史了解国际、国内生物技术药物的市场现状和研究现状了解几类主要生物技术药物的特点了解现代医药生物技术的主要研究方向第一章现代生物制药技术概论一、生物制药发展历史1、传统生物技术阶段•公元前6000年古代巴比伦人酿造啤酒•公元前4000年埃及人发酵面包•我国殷朝制酱•周朝制醋特点:自然发酵、全凭经验神农最早应用生物材料作为治疗药物，用厣（包括甲状腺的头部肌肉）治疗甲状腺肿大，用紫河车（胎盘）作强壮剂，用鸡内金止遗尿及消食健胃；10世纪，民间使用天花患者衣服预防天花；秋石治病，出自11世纪沈括所著的《沈存中良方》；明代李时珍的《本草纲目》等。年代产品公元前30～20世纪面包发酵、果汁酿酒、原始啤酒、醋酱、奶酪公元前10世纪酱油公元前6世纪以霉治外创公元11世纪人痘接种公元12世纪酒精（从酒中蒸出）公元17世纪人工培植蘑菇公元18世纪牛痘接种•1860年荷兰微生物学家列文虎克发明显微镜发现了微生物。•1865年法国科学家巴斯德证明了发酵原理。•1928年英国Fleming发现青霉素•1940年英国弗洛里、钱恩分离出青霉素•20世纪40年代，抗生素工业化生产，发现和提纯了肾上腺皮质激素和脑垂体激素；50年代，发酵法生产氨基酸类药物；60年代，从生物体分离、纯化酶制剂及技术日趋成熟；80年代，生化药品有350多种；90年代，生化药品500多种，临床诊断试剂100多种。2、近代生物技术阶段英国细菌学家弗莱明1928年弗莱明发现青霉菌的抑菌现象，并证实青霉菌的分泌物具有强大的杀菌能力。青霉素的杀菌作用青霉素对动物无毒性，对人体白血球也无毒性。给几位患者做试验，尽管其含量很低，效果却非常明显。遗憾的是，弗莱明没有浓缩青霉素的技术。而医学界此时正把眼光集中在刚刚问世的磺胺制剂上，没有更多的人注意青霉素的诞生。在此后10年中青霉素一直躺在实验室中，未能走入临床。英国生物化学家，1945年诺贝尔生理学或医学奖得主钱恩第二次世界大战爆发，传染病又一次在欧洲肆虐。钱恩和弗洛里在浩瀚文海中找到了弗莱明9年前发表的论文，开始研究青霉素。钱恩和弗洛里从青霉菌培养一星期后的溶液提取得到了一种性质稳定的化学物质。用这种青霉素注射到老鼠体内，老鼠依然活蹦乱跳。1941年2月12日他们用青霉素治疗了一位因脸部刮伤而感染的警官，2天后，病人病情稳定。1942年冬，第二次世界大战正打得难分难解之际，英国首相邱吉尔突然患肺炎，医生决定用青霉素治疗，结果没几天邱吉尔就康复了。青霉素从此名声大振。青霉素在美国得到大规模的工业化生产，在第二次世界大战的军队中投入使用，挽救了许多病人和伤员的生命，其临床效果得到了充分肯定。1945年，青霉素的发现者弗莱明和青霉素生产技术的发明者钱恩和弗洛里博士一起获诺贝尔生理学医学奖。来自土壤的结核菌克星——链霉素1939～1943年，俄裔美国微生物学家瓦克斯曼和助手们共从土壤中分离出10000株放线菌，发现其中有一种丝状微生物——链霉菌属的提取物能够对结核杆菌和其它多种革兰氏阴性杆菌产生抑制作用，而且毒副作用较小。瓦克斯曼为后人寻找新抗生素奠定了方向，由此荣获1952年诺贝尔生理学或医学奖。抗生素（antibiotics）是瓦克斯曼于1941年首次提出并使用的，指的是在其代谢过程中能产生杀灭或抑制其它种生物（真菌、放线菌或细菌等微生物）作用的化学物质。自青霉素以后，抗生素的研究与生产迅速发展。至今为止，人们发现和发明的抗生素已有几千种，常用的不到百种。每种抗生素都有一定的抗菌范围，每种抗生素都不是万能的。3、现代生物技术阶段生物制药发展历史年份事件1953DNA双螺旋结构的发现1966破译遗传密码1970发现限制性内切酶1971第一次完全合成基因1973用限制性内切酶和连接酶第一次完成DNA的切割和连接，揭开了基因重组的序幕1975杂交瘤技术创立，揭开了抗体工程的序幕1977第一次在细菌中表达人类基因1978基因重组人胰岛素在大肠杆菌中成功表达1982FDA批准了第一个基因重组生物制品——胰岛素（Humulin）上市，揭开了生物制药的序幕1982第一个用酵母表达的基因工程产品胰岛素（Novolin）上市人胰岛素不能忘记的人JDWatsonFHCCrick1953年4月25日，英国《自然》杂志发表了沃森和克立克的文章“核酸的分子结构—DNA的一个结构模型”。标志着DNA双螺旋结构的建立，从此，遗传学和生物学的历史从细胞阶段进入了分子阶段。FSangerWGilbert桑格（英国化学家）最早测定胰岛素的氨基酸顺序获得1958年诺贝尔化奖。22年后，他因测定了一种噬菌体的一级结构获1980年的诺贝尔化学奖。吉尔伯特在DNA测序领域，因其卓越的工作获得1980年诺贝尔化学奖。不能忘记的人PaulBerg伯格（美国生物化学家）通过把两个不同来源的DNA连结在一起并发挥其应有的生物学功能，证明了完全可以在体外对基因进行操作。他作为“重组DNA技术之父”于1980年获诺贝尔化学奖。不能忘记的人年份事件1983PCR技术出现1984嵌合抗体技术创立1986人源化抗体技术创立1986第一个治疗性单克隆抗体药物（OrthocloneOKT3）获准上市，用于防止肾移植排斥1986第一个基因重组疫苗上市（乙肝疫苗，Recombivax-HB）1986第一个抗肿瘤生物技术药物α-干扰素（IntronA）上市1987第一个用动物细胞（CHO）表达的基因工程产品t-PA上市1989目前销售额最大的生物技术药物EPO-α获准上市KaryBMullis1985年穆利斯发明了高效复制DNA片段的聚和酶链式反应（PCR）技术，利用该技术可从极其微量的样品中大量生产DNA分子，使基因工程获得了革命性发展。不能忘记的人年份事件1990人源抗体制备技术创立1994第一个基因重组嵌合抗体ReoPro上市1997第一个肿瘤治疗的治疗性抗体Rituxan上市1997第一个组织工程产品——组织工程软骨Carticel上市1998第一个（也是目前唯一一个）反义寡核苷酸（Vitravene）上市，用于AIDS病人由巨细胞病毒引起的视网膜炎的治疗1998Neupogen成为生物技术药物中的第一个重磅炸弹（年销售额超过10亿美元）1998第一次分离培养了人胚胎干细胞2000人类基因组草图绘就2002第一个治疗性人源抗体Humina获准上市2004中国批准了第一个基因治疗药物——重组人p53腺病毒注射液二、生物技术药物的市场现状和研究现状（一）生物制药——涛头弄潮近20年来，国际生物技术飞跃发展，特别是基因操作技术、生物治疗技术、转基因动植物技术、人类和其他生命体基因组工程、基因治疗技术、蛋白质工程技术、生物信息技术、生物芯片技术等发展较快。生物技术的创新正在带动着生物技术巨大产业的发展，它包括：基因药物、重组疫苗、生物芯片、生物反应器、基因工程抗体、基因治疗与细胞治疗、组织工程、转基因农作物、兽用生物制品、生物技术饲料、胚胎移植工程、基因工程微生物农药、环保、海洋生物技术，以及现代生物技术对发酵、制药、轻工食品等传统产业的改造。1.国际上生物技术领域已取得的研究成果中60%以上是医药领域的；2.各国对生物技术的投资80%以上集中在医学生物技术领域；3.生物技术研究开发的60-80%的力量主要集中在医学领域；生物制药已经成为朝阳产业中的“朝阳”，突出表现在：4.总销售额超过10亿美元的生物技术产品主要为医药生物制品；5.美国1300多家生物技术公司的60%以上，欧洲800多家生物技术公司中近80%集中在医药领域；6.生物制药市场资本总额达3500亿美元，主要生物技术药品有红细胞生成素、胰岛素、干扰素等，年销售额均在10亿美元左右。7.美国FDA正式批准上市的已有117种生物技术药物用于治疗各种疑难病和常见病，仅2001年上半年就批准了27种；8.处于临床研究阶段的有1000多种；9.近20年来，生物技术制药占国际药物和生物制品的份额逐年递增，到2002年已达到13%。主治病症生物新药数量癌症400多种阿尔茨海默症26种心脏病、心肌梗塞、AIDS和精神病100多种糖尿病25种关节炎19种帕金森氏病16种骨质疏松症14种儿童治疗使用200多种当前正在研制的1000多种新药分布1303004500200400600亿美元199820012006年全球生物技术药品销售额增长情况全球2002年生物制药市场份额分布图北美58%欧盟22%日本9%其他11%108.584.749.744.231.115.2020406080100120EPO类抗体类胰岛素类干扰素类集落刺激因子类生长素类生物技术药物2003年销售额(亿美元)当前全球生物技术药品品种分布其他37%美国45%欧洲28%75.5801672860100200300亿美元1996199720012006年1996-2006美国生物技术药品销售额对比（二）我国生物制药产业发展现状1.1986年启动“863”高技术研究计划，确立生物技术制药产业为优先发展和扶持重点。近15年来，我国有617家从事生物技术的公司，其中有81家从事生物技术药物的生产；至1998年已有14个基因工程药物，3个基因工程疫苗和数十个基因重组诊断试剂投放市场；另有26种基因工程药物处于临床试验；2.1997年中国生物技术药品市场规模超过30亿元，专家预测，2005年将达到300亿元；3.基因工程制药产业发展迅猛，基因工程药物与疫苗的销售额1996年2.2亿元，2000年则高达22.8亿元，平均每年增长79.42%。4.1999年我国生物制药行业的盈利约为12亿元，2000年全国生物制药业的盈利达到25亿元。预计在今后几年，生物制药业将会保持20－30%的年增长速度，到2005年利润将达40－48亿元。18303000100200300亿元199019972005年中国生物技术药品市场情况1225480204060亿元199920002005年1999-2005年中国生物制药行业利润情况（三）影响我国生物制药产业发展的主要因素1.研发投入2.投融资与产业化模式国外：2－3亿美元/基因药物国内：10多年来，对生物制药的总投入仅有40多亿元国外：政府、企业、科研院所三位一体，大、中小企业结成战略联盟——创投基金（风险资金）体系相对成熟国内：政府、企业、科研院所各自为政或偶尔两两结合——投融资机制不健全3.市场竞争环境4.产品信誉国外：市场竞争激烈，但秩序较好，市场份额多为大公司所垄断国内：仿制与重复建设、重复生产现象非常严重，出现了一哄而上的过热现象，市场恶性竞争，无法实现规模效益国外：产品信誉较好国内：产品信誉低，“出现信洋不信中，买洋不买中”现象5.创新与知识产权国外：创新意识高，特别注重知识产权（主要是专利、商标）保护国内：创新意识低，严重缺乏自主知识产权产品，当前，我国已产业化的21种基因工程药物和疫苗中只有3种拥有自主知识产权，其他均为仿制产品我国各类机构申请生物制药专利的比例分布图32%24%19%14%5%4%2%研究机构个人高校企业医院合作申请其他我国生物制药专利的产业技术分布图37%19%18%10%4%3%1%1%7%药物的制备药物用途及应用生产工艺及工艺改进药物分离提纯技术基因克隆、扩增等工程菌、细胞等培养药物检测药物筛选其他三、生物技术药物的主要品种类型1、细胞因子干扰素类2、细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子3、造血系统生长因子类4、生长因子类5、重组蛋白质与多肽类激素6、心血管病治疗剂与酶制剂7、重组疫苗与单抗制品8、基因药物主要有干扰素α、干扰素β、干扰素γ临床应用的有IL-2和突变型IL-2，肿瘤坏死因子有TNF-α和TNF受体G-CSF、M-CSF、GM-CSF、EPO、TPO等IGF、EGF、PDGF、NGF及各种神经营养因子Humulin、rhGH、FSH、LH、HCG等主要有水蛭素、尿激酶、链激酶、SOD等重组乙肝表面抗原疫苗（酵母）、乙肝基因疫苗、艾滋疫苗、肿瘤疫苗等基因药物是指应用于基因治疗的目的DNA片断重组物，