他汀类药物的临床药学与匹伐他汀(力清之R)的临床地位(-30)

他汀类药物的临床药学与匹伐他汀（力清之®）的临床地位黄仲义上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科010203040506070药费疼痛吃太多药物治疗副反应院内感染获取疾病信息治疗烦琐治疗费用产生药物相互作用拿错药Source:AmericanSocietyofHealthSystemsPharmacists:PatientConcernsNationalSurveyResearchReport,1999.N=1008表示关心％初级保健中患者最关心的问题一个在繁忙的临床工作中经常被忽视的问题！3危及生命的药物相互作用1.伊曲康唑+特非那定2.卡马西平+地尔硫卓3.克拉霉素+麦角胺4.环磷酰胺+吲哚美辛5.依那普利+别嘌呤醇6.洛伐他丁+吉非贝齐7.氨甲喋呤+萘普生8.对乙酰胺基芬+华法林9.胺碘酮+地高辛10.卡马西平+红霉素11.西咪替丁+美散酮12.环丙沙星+茶碱13.雷尼替丁+麻醉椒(Kava)14.环孢素+地尔硫卓15.地高辛+阿普唑仑16.地高辛+红霉素17.地高辛+伊曲康唑18.地高辛+喹尼丁19.布洛芬+锂盐20.氨甲喋呤+复方新诺明21.美托洛尔+氟西汀22.咪达唑仑+舒芬太尼23.硝苯地平+镁24.诺氟沙星+茶碱25.苯妥英+胺碘酮26.苯妥英+氯霉素27.苯妥英+西咪替丁28.普萘洛尔+氟西汀29.罗红霉素+地高辛30.索他洛尔+地尔硫卓31.链霉素+泮库溴铵32.布洛芬+芬太尼**因药物相互作用而撤市或限制使用的药物特非那丁Terfenadine1998米拉地尔Mibefradil1998阿斯咪唑Astemizole（息斯敏）1999格帕沙星Grepafloxacin1999西沙比利Cisapride（普瑞博思）2000曲格列酮Troglitazone2000西立伐他汀Cerivastatin（拜斯亭）2001合并多种心血管用药日渐增多急性心肌梗塞出院患者中合并使用ACEI、阿司匹林、ß－受体阻滞剂和降脂药情况的10年变迁01020304050607080901001990199119931995199719992001无1-2种4种合用Spenceretal,AmericanHeartJournal2005,150(4):838-84270%以上的病人同时合用两种以上的药物0255075100248正在应用药物数发生相互作用比例(%)18%50%90%Williamsetal.IrJMedSci.1999.Weidemanetal.HospPharm.1998;33:835-840.药物间相互作用的预测因素–年龄在75岁以上患者中，有47%同时应用5种药物–疾病的严重性–慢性病联合用药产生药物间相互作用的机率7药物相互作用的机理性分类药物互相作用药代动力学（pharmacokinetics）药效学（pharmacodynamics）在吸收，分布，代谢，排泄中，药物浓度的变化药效学的拮抗和协同增强或减弱作用药效学35%细胞色素P450（CYP）96%抑制70%其他4%其他7%NOHHOCO2NaOFOHHOCO2NaHOOOOOHOOONOHHOCO2NaFNOHHOCO2-HNOF2Ca2+NOHHOCO2-F2Ca2+普伐他汀pravastatin辛伐他汀simvastatin氟伐他汀fluvastatin西立伐他汀cerivastatin阿托伐他汀atorvastatin匹伐他汀pitavastatin瑞舒伐他汀rosuvastatinNNNSOOOHHOCO2-F2Ca2+他汀类的结构日本：半合成美国：半合成美国：全合成美国：全合成日本：全合成（2003年上市）日本：全合成（2002年上市）德国：撤出市场他汀类的药代动力学比较分类(CYP代谢)药物性质(LogP)CYP代谢活性代谢物排泄形态BA(%)经尿液排泄率(%)半衰期(hr)非代谢型普伐他汀水溶性（-0.47）极少-原型18201~2匹伐他汀脂溶性（1.49）极少-原型60*211瑞舒伐他汀水溶性（-0.33）CYP2C9CYP2C1-主要原型201019代谢型氟伐他汀脂溶性（1.73）CYP2C9无代谢物10~3561.2辛伐他汀脂溶性（4.40）CYP3A4有代谢物＜5131~2阿托伐他汀脂溶性（1.53）CYP3A4有无数据12214MedicalConsultation&NewRemedies2003;40(5):351JClinPharmacol.2002;42(8):835,JClinPharmacol.2003;43(9):1015*：用首过代谢模型的推断值他汀类药物药动学数据10匹伐他汀的代谢途径M-2（脱氢内酯）力清之匹伐他汀内酯（主要代谢物）无药理学活性M-9（丙酸衍生物）（共轭体）FNOHOHCOOHM-13（8-OH）COOHNFCYP2C9UGT*FCOOHOHOHNHOOHFNOO*UGT:UDP(Uridinediphosphate)glucuronosyltransferase11匹伐他汀的体内动态（略图）十二指肠主要粪便排泄口服匹伐他汀胆汁排泄再吸收肝脏组织肾脏吸收良好极少受代谢作用长血浆半衰期尿排泄量很少对肝脏具有高度选择性的分布反复肠肝循环肝摄取匹伐他汀90%以上是经过一种特异性分布于肝细胞基底膜上的转运蛋白有机阴离子转运多肽1B1(SLCO1B1)转运的在药物代谢中起重要作用的CYPCYP3A4亚族，参与全部药物的50%以上的代谢CYP2D6约为30%CYP2C9约占10%CYP1A2约占4%CYP2A6和CYP2C19分别占2%CYP2D6,30%CYP2C9,10%CYP1A2,4%CYP2A6,2%CYP2C19,2%CYP3A4,50%CYP3A4CYP2D6CYP2C9CYP1A2CYP2A6CYP2C19根据药物的代谢途径选择药物相互作用小的他汀类CYP3A４CYP2C9硫酸化为无活性产物从肾排出洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀体内60%以上的药物氟伐他汀匹伐他汀仅2%普伐他汀活性或非活性代谢产物通过胆汁或尿液排出瑞舒伐他汀CYP2C8P-糖蛋白水平相互作用CYP450酶水平相互作用98%原型肠道排出各种他汀与其它药物发生相互作用比例12.1103.80.302468101214辛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀AlexandraE.RatzBravo,etalDrugSafety2005;28(3):263-275相互作用的发生率％超级他汀全能冠军力清之®的起始剂量仅为2mg卓越的疗效+良好的安全性16对20,000例日本患者大型前瞻性调查研究对于LIVALO的安全性和有效应－使用成绩调查－LIVESStudy今回報告部分PMSlongtermspecialstudy03m1year2year方法-观察口服药物3月内的情况作为上市后的再评价-观察口服药物2年内的情况作为长期专项研究Objectives-未知的不良反应（ADR）和实际临床不良反应发生率-匹伐他汀主要安全性与有效性因素MajorInvestigationalItems-肌疾病(incl.CK升高),肝功能障碍，白内障和伴随药物反应的出现JpnPharmacolTher35:9,200718KOWAhousedata50Mean±S.D.、（）：No.ofpatients250200100（mg/dL）0164.8±37.6（12,401）0111.4±30.9（5,474）111.0±30.2（3,704）111.9±29.6（3,686）110.8±28.7（2,867）122852104150p＜0.001p＜0.001p＜0.001p＜0.001t检验（vs.治疗前）-29.1±26.9（2,424）-28.2±25.0（3,213）-29.2±24.3（3,237）-29.4±24.9（4,927）%变化(wks)LDL-C值的变化19***:p0.001（vs.治疗前）Mean±S.D.mg/dLJpnPharmacolTher36（8）：709,2008One-samplet-检验HDL-C和TG值的变化(mg/dL)+19.9%***40383603441.835.042治疗前治疗后HDL-CBaseline40mg/dL(n=1,314)(mg/dL)-22.7%***0260240220200180治疗前治疗后TG(n=4,148)Baseline150mg/dL248.2181.0他汀药物在日本参加参与研究的患者的数量-PMSinJapan-普伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀1)瑞苏伐他汀2)匹伐他汀3)25,00020,00015,00010,0005,0000DateformIFofeachstatin9,4438,1234,8814,8058,79519,9211)ProgMed25:131,2005,2)ProgMed27:1159,2007,3)JpnPharmacolTher35:9,2007各种他汀的不良反应发生率1510506.112.011.1匹伐他汀3)阿托伐他汀瑞舒伐他汀发生率（％）5764,8059788,7951,20619,9210.30.20.100.030.170.34匹伐他汀3)阿托伐他汀1）瑞舒伐他汀2）发生率（％）0.484,805308,795619,921不良反应（累计）不良反应（重症病例）1)ProgMed25:131,2005,2)ProgMed27:1159,2007,3)JpnPharmacolTher35:9,2007乳酸脱氢酶増加肌红素増加20.501.51ALP増加ALT増加AST増加γ-GTP増加1.040.410.180.670.190.090.150.180.051.830.690.901.140.530.711.940.590.52阿托伐他汀1）瑞舒伐他汀2）匹伐他汀3）:LIVESStudy不良反应发生率（％）与肝病相关的不良反应发生率1)ProgMed25:131,2005,2)ProgMed27:1159,2007,3)JpnPharmacolTher35:9,2007与糖代谢相关的不良反应发生率0.40.100.30.2阿托伐他汀1)瑞舒伐他汀2)匹伐他汀3)GlucoseincreasedHbA1cincreased观查例数4,8058,79519,9210.370.010.010.010.020.25(%)1)ProgMed25:131,2005,2)ProgMed27:1159,2007,3)JpnPharmacolTher35:9,2007他汀用于糖尿病患者的注意事项普伐他汀商品名阿托伐他汀０.１０.２没有记载没有记载氟伐他汀－０.４－－辛伐他汀－－－－力清之HbA1C升高（％）血糖值升高（％）－０.１－－４.６４.７高血糖、糖尿病慎重给药不良反应重度不良反应使用注意各社最新添付文書および承認時データによる瑞舒伐他汀－－－－00.10.20.30.050.120.39不良反应发生率（％）0.4匹伐他汀3）19,9219阿托伐他汀1）4,8056瑞舒伐他汀2）8,79534调查病例数不良反应发生病例肾脏及尿路疾病不良反应发生率1)ProgMed25:131,2005,2)ProgMed27:1159,2007,3)JpnPharmacolTher35:9,2007肾功能障碍3件着色尿1件血尿1件肾障碍1件蛋白尿10件肾功能障碍6件着色尿5件血尿4件肾障碍3件尿频2件肌红蛋白尿1件腎結石症1件肾病综合症1件急性肾功能不全1件糖尿病性肾病1件蛋白尿4件着色尿2件尿频2件排尿困难1件瑞舒伐他汀阿托伐他汀匹伐他汀64,805348,795919,921（0.05%）（0.12%）（0.39%）肾脏及尿路疾病不良反应发生明细1)ProgMed25:131,2005,2)ProgMed27:1159,2007,3)JpnPharmacolTher35:9,2007TopolEJ，2004新英格兰