他汀类药物的肌肉不良反应

1可定李筱筱他汀类药物的肌肉不良反应提纲他汀类药物诱发肌肉毒性的机制2他汀诱发肌病的临床处置和对策4他汀类药物的肌肉毒性的定义和发生率31亲水性他汀更好的安全性以及CORONA研究、流行病学数据33他汀相关肌病发生的危险因素、高危人群35背景•他汀类药物最严重的不良反应----肌病表现•为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度发生率•肌肉症状2-5%,横纹肌溶解1/百万(1)且与剂量相关;临床常用的他汀发生严重肌病的比例相当危害•肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭1.FDA数据肌肉症状的定义5.PasternakRetal.Circulation2002;106:1024–28.UcarMetal.DrugSaf2000;22:441–57疾病定义（5）发生率肌病肌肉的任何疾病21个临床试验荟萃显示，肌病比率5/10万人/年.大剂量他汀治疗研究中10.5%的患者报告肌肉症状，高于临床对照试验中观察到的1-5%,(1)肌痛肌肉疼痛或疲软不伴CK升高门诊患者发生率为7%(2)，是停药的主要原因(3)肌炎有肌肉症状伴CK升高,无肌酐升高。发生率为0.1%－0.5%(4)肌溶解有肌肉症状伴CK显著升高(以超过正常值上限10倍以上，并伴肌酐升高为典型)21个临床试验荟萃显示，横纹肌溶解1.6/10万人/年.他汀类药物致死性横纹肌溶解症的发生率为1/100万处方.1.BruckertEetal.CardiovascDrugsTher.2005;19(6):403-14.2.UcarMetal.DrugSaf.2000;22:441-57.3.CorsiniA.CardiovascDrugsTher.2003;17:265-85.4.BruckertEetal.JClinEpidemiol.1999;52:589-94.他汀类药物诱发肌病的发生率他汀类药物诱发肌病的发生率TrialParticipantswithDisorder(n)ElevatedCK‖Participants(N)Rhabdomyolysis†Myopathy‡MinorMusclePain§SingleMeasure2ConsecutiveMesuresStudy*RxPIStatinDuration(yr)RxPIRxPIRxPIRxPIRxPIHPS1026910267S5.353495033303359----EXCEL65821663L0.90050512125177--ASCOT51685137A3.310LIPID45124502P6.100810------AFCAPS/TexCAPS33043301L5.212119--212100WOSCOPS33023293P4.9002019778331--PROSPER28912913P3.2003632--00--4S22212223S5.41011871646100CARE20812078P5.00004--127--MIRACL15381548A0.300--------LIPS844833F3.900----03--GREACE800800A3.000--------PMSG530532P0.50023--00--ACAPS460459L3.000--------REGRESS450434P2.00010--00--FLARE409425F0.80073--00---KAPS224223P3.0--00------LRT203201L0.5------30--MAAS193188S4.000--------Rieggeretal187178F2.500----01--LCAS157164F0.900----12--AlltrialsIncidenceper100,000person-yrs4.42.8979251504960836000Treatedminusplacebo,per100,000person-yrs(95%CI)1.6(-2.4~5.5)5(-17~27)190(-38~410)23(-4~50)0Participantsin21randomizedtrialswhodevelopedmuscledisorders,elevatedcreatinekinase(CK）LawM,RudnickaAR.AmJCardiol.2006;97(8A):52C-60C.他汀类药物的肌毒性的特点•1.在极少的情况下，肌病会导致横纹肌溶解，并可能危及生命。•2.他汀类药物引起肌肉毒性不良反应的危险性很低，但这种危险在某些高危人群会增加.•3.高危人群常存在合并用药的情况，这使得他汀类药物和其他药物间发生相互作用的危险增加。•3.他汀剂量与肌病的发生相关。2005年法国Bruckert等对7924例高脂血症患者使用高剂量他汀类药物治疗后出现肌肉症状及危险因素进行观察研究（PRIMO研究）：发生率由高到低依次为辛伐他汀（18.2%）阿托伐他汀（14.9%）普伐他汀（10.9%）氟伐他汀（5.1%）。(1)•(1)BruckertEetal.CardiovascDrugsTher.2005;19(6):403-14他汀类药物诱发肌病的机制•他汀诱发肌病的机制他汀类药物抑制HMGCoA还原酶–CoQ10合成减少，肌细胞能量代谢异常–胆固醇合成减少，导致肌细胞膜功能异常–影响了与细胞分裂增值相关的物质的合成他汀诱发肌病的机制HMG-CoA胆固醇↓LDL-C泛醌(辅酶Q)↓肌细胞复制肝脏效应肌肉效应甲羟戊酸他汀类异戊烯腺嘌呤HMG-CoA还原酶多萜醇肌细胞膜功能异常肌细胞能量代谢异常Myopathyisaclasseffectofstatins,associatedwithstatinDoseandBloodLevel,butNOTwiththedegreeofreductionofLDL-C--byNLSSchachterM.FundamClinPharmacol.2005;19(1):117-25.EvansM,ReesA.DrugSaf.2002;25(9):649-63.他汀类对骨骼肌的选择性研究显示：亲水性他汀对骨骼肌影响较小McTaggartFetal.AmJCardiol.2001;87(Suppl):28B-32B.培养的人骨骼肌细胞中不同他汀类药物对胆固醇合成的抑制作用比较抑制（%）浓度（nM）0.11101001000104105100806040200西立伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀2020/2/1患者数量(n=5011)慢性缺血性收缩性心力衰竭，给予最优化的心衰治疗方案（利尿剂、ACEI、ARB、β受体阻滞剂）射血分数≤0.40(纽约心功能分级III/IV级)或≤0.35(纽约心功能分级II级)年龄≥60岁瑞舒伐他汀10mg(n=2514)安慰剂(n=2497)研究终点:发生心源性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的时间总体死亡率访视:周数:1–到–22–4到–230465–213个月最终~3年一项随机、双盲、安慰剂对照的研究，将瑞舒伐他汀用于慢性收缩性心力衰竭的患者CORONA研究设计符合入选条件开始给予最优化的心力衰竭治疗方案随访时间中位数为2.7年安慰剂导入KjekshusJetal.EurJHeartFail2005;7:1059-10692020/2/1CORONA是在心衰患者中进行的一项新颖并充满挑战性的研究，它第一次将他汀类药物加入优化的心力衰竭治疗方案，并评价了其对患者发病率及死亡率方面的作用在这组接受强化治疗的老年心力衰竭患者中，瑞舒伐他汀10mg未能改善主要复合心血管事件结果和全因死亡率。原因可能如下：研究中患者的主要死亡原因不是他汀类药物能改善的急性冠状动脉缺血性病变，而是无法修复的心肌损害主要复合终点-心源性死亡、心肌梗死或卒中在治疗组降低了8％(p=0.12)，这可能与动脉粥样硬化事件减少有关（如卒中、心肌梗死）(p=0.05)CORONA–总结2020/2/1与安慰剂组相比，瑞舒伐他汀组的住院率显著降低(无论是由于各种原因(p=0.007),心血管疾病原因(p0.001)或是心力衰竭恶化(p=0.01)在这组老年心力衰竭患者中，超过2,500名患者对瑞舒伐他汀10mg耐受良好，安全性方面的数据与安慰剂组相似与安慰剂组相比，瑞舒伐他汀组无明显肌肉症状/肌酸激酶升高，无肝脏转氨酶明显升高，也没有肾功能的恶化。CORONA–总结CORONA耐受性和安全性数据中断服药1546490不良事件2302241患者不想继续162187其他原因8262安慰剂组瑞舒伐他汀组[n=2497][n=2514]患者数患者数1危险比0.88;95％可信区间0.78-0.99;p=0.032危险比0.78;95％可信区间0.66-0.92;p=0.004KjekshusJetal.NEngJMed2007;357doi10.1056/NEJMoa07062012020/2/1CORONA实验室安全性数据肌酸激酶正常上限的10倍肌酸激酶正常上限的10倍31肌酸激酶正常上限的10倍并伴肌肉症状10丙氨酸转氨酶（ALT）正常上限的3倍至少出现一次24251次53血肌酐血肌酐数值翻倍3223基线水平mg/dL(µmol/L)1.30(115)11.30(115)2末次随访mg/dL(µmol/L)1.45(128)11.41(125)2安慰剂组瑞舒伐他汀组[n=2497][n=2514]患者数患者数1n=15532n=1619KjekshusJetal.NEngJMed2007;357doi10.1056/NEJMoa0706201NLA数据库研究：不良事件发病率（每10,000人-年）肌肉肝脏肾脏阿托伐他汀2.4(1.9-3.1)9.8(8.7-11.1)31.0(28.8-33.2)氟伐他汀1.6(0.2-5.7)6.3(2.7-12.5)29.3(20.6-40.3)洛伐他汀2.3(0.8-4.5)6.1(3.5-9.9)29.9(23.6-37.3)普伐他汀3.4(2.1-5.2)10.7(8.3-13.6)31.4(27.3-36.1)瑞舒伐他汀2.4(0.3-8.8)8.5(3.4-17.6)26.8(16.8-40.5)辛伐他汀3.5(2.1-5.5)12.9(10-16.3)54.6(48.6-61.2)西立伐他汀10.6(3.4-24.7)6.4(1.3-18.6)31.8(17.8-52.4)多数据库的他汀类的药物流行病学研究GarcíaRodríguezLAetal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2010;19(12):1218-24.PatientdemographicsacrossthestudiesUSACanadaTheNetherlandsUKRosuvastatin[N=11249,n(%)]Otherstatins[N=37282,n(%)]Rosuvastatin[N=10384,n(%)]Otherstatins[N=14854,n(%)]Rosuvastatin[N=10147,n(%)]Otherstatins[N=37396,n(%)]Rosuvastatin[N=10289,n(%)]Otherstatins[N=117102,n(%)]Demographics60yr3299(29.3)10701(28.7)5390(51.9)8010(53.9)5135(50.6)20321(54.3)6669(64.8)79269(67.7)Meanage(yr)54.253.963.364.359.560.760.261.1Male6539(58.1)21327(57.2)5665(54.6)8184(55.1)5695(56.1)20391(54.5)5239(5