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他汀类药物的肝损害主要内容他汀类药物的作用机制及药理作用他汀类药物的常用品种SILI的发生机制SILI的危险因素SILI的发生率SILI的预防与治疗注：他汀类药物所致肝损害(statins-inducedliverinjury，SILI)一、他汀类药物的作用机制及药理作用他汀类药物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶，减少胆固醇合成，并上调肝细胞表面低密度脂蛋白受体的表达，提高受体介导的血浆LDL的清除率，降低肝脏脂蛋白的分配，从而有效调节血脂。目前已成为临床上治疗高血脂症的首选药物。近年研究还发现他汀类药物具有许多非调脂作用，如可改善血管内皮功能、抗炎、抗血小板、稳定动脉粥样斑块、改善心肌重构、抗肿瘤、抗骨质疏松症等多效性作用。二、常用品种辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等三、SILI可能的发生机制药物本身的毒性所致。（SILI与剂量相关）继发性效应免疫机制介导(自身免疫性肝炎)其他机制赖荣陶，谢青等.药物性肝损伤发病机制的研究进展[J].中华医学杂志，2012，92（25）：1789-1793三、SILI可能的发生机制1、药物本身的毒性所致。1）阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀为亲脂性药物，在肝脏主要经细胞色素P450(CYP3A4）代谢，这些药物所致肝损害与剂量明显相关;2）与CYP3A4抑制剂(如环孢素、红霉素、唑类抗真菌药、利托那韦等)合用可使亲脂性他汀类药物血药浓度显著升高，从而有导致中毒的危险。注：罗苏伐他汀和普伐他汀为亲水性药物，主要经CYP2C9和CYP2C19代谢，这些药物所致肝损害与剂量的关系不明显。2、继发性效应。由于他汀类药物的作用机制是抑制HMGCoA还原酶，抑制HMG-CoA向甲羟戊酸(胆固醇和辅酶Q10的前体)的转化，降低线粒体中辅酶Q10(线粒体抗氧化和电子转运载体的关键成分)浓度，因而使细胞DNA氧化损害、ATP合成减少，最终导致细胞能量耗竭死亡。3、免疫机制介导(自身免疫性肝炎)。已有多篇他汀类药物致自身免疫性肝炎的报道。在SILI患者中检测到抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体和M2抗体，这些都支持SILI属于免疫介导的肝损害。这类肝损害是难以预测的。4、其他机制。非酒精性脂肪肝患者存在线粒体功能紊乱或氧化应激状态可能影响药源性肝损害(DILI)的发生及其严重性，提示线粒体可能参与了SILI发生与发展，而与免疫机制无关。四、SILI的危险因素1、剂量与疗程2、联合用药3、肝病史4、性别与年龄1、剂量与疗程动物实验研究表明，SILI的发生与用药剂量有关，转氨酶升高的发生率随剂量而增高。一般剂量并不引起肝损害，大剂量洛伐他汀可引起实验兔明显的肝细胞型坏死。在豚鼠的研究中也发现大剂量辛伐他汀可引起肝细胞型坏死。临床研究证实，阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀所致患者肝损害的发生率均与剂量呈正相关，而罗苏伐他汀则未观察到这种剂量-效应关系(1123例患者剂量从10mg增至80mg，未见转氨酶升高者)。他汀类药物需要长期服用方可获益。现有临床研究表明，应用他汀类药物长期治疗是安全的，产生严重不良后果(肝衰竭和肝纤维化)者极为少见，估算他汀类药物总服药人群的肝衰竭发生率为0.01/万，而洛伐他汀为0.02/万。邓华.他汀类药物的肝损害[J].药品不良反应杂志,2012,14(2):88-92.2、联合用药国内外均有报道提示联合用药是SILI的重要危险因素。已有氯吡格雷、噻氯吡啶、阿奇霉素、胺碘酮、罗红霉素、非诺贝特、福辛普利、帕罗西汀、左氨氯地平、阿昔莫司、地尔硫卓、氟他胺、曲格列酮等与他汀类药物联合应用导致SILI发生的个案报告。Kostner和Howes报道，23000例应用他汀类药物的患者中出现ALT＞10ULN者62例(0.3%)，其中17例被认为与他汀类药物有关,而17例中有13例被认为与潜在的药物相互作用有关。KostnerK,HowesLG.Statinsandmonitoringofliverfunctiontests［J］.DrugSafety,2007,30(1):1-4．3、肝病史急性肝病(急性甲型、乙型病毒性肝炎和酒精性肝炎)患者在病情恢复(ALT、AST、胆红素和ALP降至正常)以前不宜服用他汀类药物。张清等对3125例住院服用他汀类药物患者进行的研究表明，有HBV感染史患者服用他汀类药物后发生ALT升高＞3ULN而停药的比例(2.87%)明显高于无HBV感染史患者(0,P＜0.027),也明显高于服用他汀类药物总人群肝损害的发生率(＜1.00%)。这说明有HBV感染史可明显增加SILI的发生率,提示对这类特殊人群应用他汀类药物应慎重,对服用者应加强肝功能监测。张清,赵英明,陈波,等.他汀对既往有乙肝病毒感染史患者肝损害的影响［J］.中国介入心脏病学杂志,2011,19(4):223-226．4、性别与年龄通过检索中国期刊全文数据库、万方数据医药信息系统和中文科技期刊数据库(检索截至2011年11月30日)，共收集到SILI患者34例。患者年龄30～85岁，其中≥60岁者19例，占55,9%;男性22例,占64.7%。这提示SILI具有一定的性别和年龄倾向性，即男性和老年患者易于发生肝损害。这可能与男性和老年患者心血管病发生率高，因而使用他汀类药物的机会增高有关。邓华.他汀类药物的肝损害[J].药品不良反应杂志,2012,14(2):88-92.五、SILI的发生率不同他汀类药物所致肝损害的发生率、肝损害类型等可能存在差异。阿托伐他汀所致肝损害发生率为0.7%，发生率与剂量有关，10mg/d时为0.2%，80mg/d时为2.3%;洛伐他汀20mg/d时肝损害发生率为0.1%～0.6%，但≥80mg/d时可升至1.5%～5%;辛伐他汀40mg/d时肝损害发生率为0.9%，80mg/d时为2.1%;氟伐他汀20mg/d时肝损害发生率为0.2%，80mg/d时为2.7%;普伐他汀的肝毒性较小，肝损害发生率为1.3%，且一般发生在开始治疗后2个月以内，停药2个月肝功能即可恢复正常;邓华.他汀类药物的肝损害[J].药品不良反应杂志,2012,14(2):88-92.六、SILI的预防和治疗1、严格掌握用药剂量。治疗应从一般剂量开始，在无效或效果不佳，且无肝损害的情况下谨慎增加剂量;用药期间禁酒。2、加强用药期间的实验室监测。慢性肝病患者开始治疗后每2周监测转氨酶1次，AST或ALT≥2ULN应停药;转氨酶常或仅轻度升高可继续用药，但应每月监测转氨酶1次连续3个月，然后每3个月监测1次;增加剂量须重新按上述时间间隔进行监测。3、尽量避免联合用药。尤其要避免与对乙酰氨基酚、四环素类、氯吡格雷、噻氯吡啶、胺碘酮、非诺贝特、福辛普利、帕罗西汀、左氨氯地平、阿昔莫司、依泽替米贝、地尔硫卓、曲格列酮、唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素等联合使用，否则将增加发生肝损害的概率。4、严格掌握用药指征。非酒精性脂肪肝患者可应用他汀类药物，慢性病毒性肝炎或代偿性肝硬化患者应慎用，失代偿性肝硬化者则禁用。慢性乙型、丙型病毒性肝炎、酒精性与非酒精性肝病和代偿性肝硬化等慢性肝病患者应用他汀类药物后若出现ALT或AST＞2ULN应立即停药，急性病毒性肝炎和酒精性肝炎患者不宜应用他汀类药物。既往有HBV感染的患者避免使用。长期应用他汀类药物治疗可使慢性乙型肝炎患者病情复发或病情加重，对正患乙型肝炎的患者(急性乙型肝炎和慢性乙型肝炎急性发作)是否可使用他汀类药物治疗需要进一步研究。5、肾病综合征伴高脂血症患者应优先选用氟伐他汀治疗，因为氟伐他汀用于这类患者SILI发生率较低。6、治疗期间加强营养并注意休息，因为营养状况可能影响肝脏对药物的摄取和排泄。六、SILI的预防和治疗徐旭红，刘敏，巴震，等．氟伐他汀、辛伐他汀治疗肾病时肝功能损害的比较研究［J］．浙江医学，2006，28(8):619-621．总结他汀类药物可致肝损害，这种损害通常是无症状、剂量相关、可逆的，高剂量、联合用药、肝病史是SILI的危险因素。预防SILI发生的行之有效的措施包括:尽量使用一般剂量或中剂量治疗，避免使用较高剂量;避免过多的药物联合应用，尤其应避免与对乙酰氨基酚、氯吡格雷、大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药等合用;加强对老年患者(尤其是男性)和肝病患者的用药监测。参考文献邓华.他汀类药物的肝损害[J].药品不良反应杂志,2012,14(2):88-92.KostnerK,HowesLG.Statinsandmonitoringofliverfunctiontests[J].DrugSafety,2007,30(1):1-4．张清,赵英明,陈波等.他汀对既往有乙肝病毒感染史患者肝损害的影响[J].中国介入心脏病学杂志,2011,19(4):223-226．赖荣陶，谢青等.药物性肝损伤发病机制的研究进展[J]中华医学杂志，2012，92（25）：1789-1793温冬华，他汀类药物的不良反应及其防治[J].医药导报，2013,32（6）：818-819徐旭红,刘敏,巴震,等.氟伐他汀、辛伐他汀治疗肾病时肝功能损害的比较研究［J］．浙江医学，2006，28(8):619-621．谢谢聆听。。。