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结节病诊治及新进展一、概述（一）基本概念：1）结节病（Sarcoidosis）是一种多系统受累的肉芽肿性疾病。a）可累及全身所有器官。肺和胸内淋巴结受累最为常见。b）病理特征是一种非干酪性、类上皮细胞性肉芽肿。2)病因未明。3)部分病例有自限性，大多预后良好。4)糖皮质激素是主要治疗手段。（二）对结节病认识的历史变迁：经历了130年的历史1、1877年由英国内科医师JonathonHutchinson首次报道，但并未予以明确的命名。2、1899年Boeck鉴于患者皮损外表与肉瘤相似，故称之为“类肉瘤病（sarcoid）”。3、1940年正式将本病命名为“结节病(Sarcoidosis)”，广泛应用至今。一、概述4、1941年挪威皮肤学家AnsgarKveim将结节病人淋巴结提取物接种到其他结节病病人皮内，发现可引起同样的结节样病变；以后美国学者LouisSiltzbach将Kveim的方法进行改进，用结节病患者的脾脏提取液作为抗原接种到其他患者皮内，证实了这种方法具有很好的特异性，此后本试验正被式命名为“Kveim-Siltzbach”试验。。5、1946年SvenLöfgren发现结节病人的一种临床特征，即伴有结节性红斑、双侧肺门淋巴结肿大、发热和多关节炎的临床症候群，将其命名为“Löfgren综合征”。一、概述6、1951年皮质激素开始用于结节病的治疗，取得意想不到的效果。7、1958年Wurm提出胸片分期，用于估计预后。8、1958年由GeraintJames召集22位学者在伦敦召开了第一届结节病的国际会议，以后每3年召开一次国际会议。9、1975年在第七次国际会议上，血清血管紧张素转换酶（SACE）作为结节病活动性判断的生物学标记物。10、1987年WASOG（WorldAssociationofSarcoidosisandOtherGranulomatousDisorders）成立，并取代了过去的国际会议，一直延续至今。一、概述（三）流行病学资料1、缺乏精确的流行病学数据：并非少见病。1)美国估计的年发病率：10-40/10万人。2)北欧地区：17.6-20/10万。3)日本为20/10万。2、有逐渐增多趋势日本结节病的发病率60～70年代，为1.6/10万；70～80年代为11.2/10万；80～90年代为25.6/10万。我国无精确统计资料；1958年报道第一例，1983年为129例，1990年为768例，1999年增至约3000例。一、概述3、流行病学特点：1)地域分布：呈世界性分布，寒冷地区多见；欧美人发病多于亚洲和非洲；亚洲以日本人较多。2)人种差异：美国黑人最高（35.5/10万），白种人最低（10.9/10万）。3)年龄分布：任何年龄均可发病。中青年多发，40岁以下多见。发病高峰在20～29岁。女性患者发病有两个高峰：第一高峰为青年期20～29岁。第二高峰为50岁以上的中年期。4)性别分布：女性发病略高于男性。男、女比例约为5：7。5)总的死亡率在1%—5%之间，死亡原因多为呼吸衰竭；在日本多因心脏受累死亡。一、概述（一）病因：结节病的病因尚未明了，可能与下列多种因素有关：1、遗传因素：结节病可能为一种多基因遗传病。目前公认，白细胞组织相容性抗原（HLA）中的HLA-A1、HLA-B8、HLA-DR3与结节病的发病密切相关。2、环境与职业因素；3、感染因素：某些病毒、螺旋体、粉刺丙酸杆菌、结核分支杆菌、非结核分支杆菌和支原体属等均有可能诱发本病。4、免疫学因素：Th1/Th2失衡学说。二、病因和发病机制（二）发病机理：1、结节病肉芽肿的形成至少需要三个主要环节：1)暴露于未知抗原。2)针对未知抗原的细胞免疫反应：包括抗原呈递细胞和抗原特异性淋巴细胞。3)免疫效应细胞聚集：这些聚集的细胞主要有两种来源：一种是由血液循环中的细胞在肺组织中重新分布；另一种是这些细胞在病变部位的局部增殖。由于这些细胞在局部的聚集和释放多种细胞因子，从而促发更多的非特异性炎症反应。二、病因和发病机制（二）发病机理：2、结节病肉芽肿形成过程：多认为属于细胞介导的Ⅳ型变态反应。1)某种抗原刺激了巨噬细胞，产生白细胞介素I，当再次接触抗原时，T淋巴细胞被激活，在白细胞介素II的协助下，使T淋巴细胞增殖而产生多种淋巴因子，引起巨噬细胞在病灶部位聚集。2)继之，增殖的肺泡巨噬细胞释放纤维连接蛋白，刺激纤维母细胞增生，使肉芽肿病变纤维化。二、病因和发病机制发病机制抗原IL-1，2巨噬细胞T淋巴细胞IFNTh1介导的肉芽肿炎症肉芽肿抗原消除、细胞因子平衡抗原持续存在、细胞因子失衡病变缓解慢性结节病细胞凋亡、组织修复组织损伤、纤维化病变消退肺纤维化1、特征性病理改变：边界清楚的、细胞间连接紧密地、无干酪样坏死的、上皮细胞性肉芽肿。典型的表现：1)中央部分是多核巨细胞、类上皮细胞和少数淋巴细胞（多为CD4+），类上皮细胞可融合成朗格汉斯巨细胞；巨细胞浆中易找见星状小体或苏曼氏小体。2)周围为淋巴细胞浸润（多为CD8+）；无干酪样坏死。三、病理变化1、特征性病理改变：3)结节外围有淋巴细胞环及纤维组织，逐渐形成纤维组织包绕的完整结节。4)结节特点：与肺组织分界清楚、单个孤立于肺间隔内，或三五个、十几个成群分布于血管旁、支气管旁，互不融合。5)病理经过：或者自行消散、或者导致纤维化。三、病理变化2、不典型的上皮样肉芽肿：如，结节内出现纤维素性坏死、边界不甚清楚、肉芽肿主要位于气腔内等。3、电镜观察1)类上皮细胞内线粒体及内质网均丰富。多见张力原纤维，并有许多溶酶体颗粒。细胞表面有较多的杵状突起，连接清晰。三、病理变化3、电镜观察2)巨细胞由多个单核细胞融合而成，细胞间有残留的膜样结构。胞浆内有线粒体及由退变的细胞器转变而来的多量呈高电子密度颗粒状物质（苏曼氏小体）。3)无论是巨噬细胞、上皮样细胞及巨细胞，其胞浆内均含有丰富的溶菌酶，说明这三种细胞间具有非常密切的关系，但以上皮样细胞反应最强。三、病理变化三、病理变化非干酪样坏死性上皮样肉芽肿（淋巴性分布）三、病理变化朗格汉斯巨细胞在中央部分——周围上皮样细胞肉芽肿星状体三、病理变化早期胶原形成晚期胶原纤维化4、病理表现的鉴别诊断：类上皮肉芽肿还可见于：1)感染性肉芽肿：不伴有干酪性坏死的结核性和非结核性分支杆菌性肉芽肿、真菌性肉芽肿、寄生虫感染等。2)血管炎性肉芽肿：韦格内肉芽肿、坏死性血管炎等。3)肿瘤性肉芽肿：何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤分别有13.8%和7.3%的病例表现为上皮细胞性肉芽肿。4)异物性肉芽肿、慢性炎症反应性肉芽肿等。三、病理变化4、病理表现的鉴别诊断：5)无菌性炎症反应：创伤后的组织反应、炎症反应后的慢性机化性炎症、外源性过敏性肺泡炎（EAA）、隐源性机化性肺炎（COP）、寻常型间质性肺炎（UIP）、淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）、药物所致的炎症反应等。三、病理变化1、临床表现：近半数的结节病病人无临床症状。1）全身非特异性症状：约1/3的病人有发低热，体重减轻、无力、盗汗。2）器官受累表现：结节病可累及下列许多器官：（1）胸内浸润：约90%的病人有胸部浸润。主要是纵膈和肺门淋巴结受累，还可累及气道。主要症状有：干咳、气促、胸闷、胸痛等。（2）肝脏：肝活检证实，约50%～80%的结节病病人有肝脏浸润。表现为肝功能异常、肝脏B超或CT可见结节影。B超引导下或腹腔镜下肝活检有助于本病的诊断。四、诊断1、临床表现：（3）皮肤：约25%的结节病患者有皮肤损害。结节性红斑：提示为急性结节病、冻疮样狼疮：往往代表处于慢性阶段。（4）淋巴系统：约1/3病人可在颈部、腋窝或腹股沟等处触及肿大的淋巴结。部分病人出现脾大。（5）眼：约11%～83%的结节病病人有眼损害。（6）肌肉与关节：约25%～39%的病人有关节痛。受累关节多为膝、踝、肘、腕及手足小关节，但罕见变形性关节炎。女性病人常见慢性肌痛。四、诊断1、临床表现：（7）神经：约近10%的结节病病人有神经损害。头颅CT和MRI有助于诊断。（8）血液：约4%～20%的结节病病人有贫血，约40%病人有轻度白细胞减少。（9）心脏：约5%结节病患者有心脏浸润。临床表现为心功能不全、心电图或心脏B超检查结果异常，以及核素心肌成像缺损等。如果患者已经确定有结节病，同时存在心律失常、心电图异常应假定为结节病累及心脏。（10）内分泌系统：约2%～10%的病人有高钙血症。四、诊断1、临床表现：（11）腮腺：接近6%的病人有单侧或双侧腮腺肿大、疼痛。（12）胃肠道：接近1%的结节病病人有胃肠道浸润。（13）生殖系统：女性可有子宫和乳房浸润；男性偶见附睾炎。（14）肾脏：肾功能衰竭多因高钙血症和肾脏钙质沉着引起；肾结节病临床表现与肿瘤相似。四、诊断结膜炎结节性红斑小结节临床表现2、胸部影像学特点：（1）胸片：根据胸片表现对结节病进行分期。结节病的胸部X线表现与分期分期X线表现0IIIIIIIV无异常双侧肺门淋巴结肿大，无肺部异常。双侧肺门淋巴结肿大，伴有肺部网状、结节状或片状阴影。肺部网状、结节状或片状阴影，无双侧肺门淋巴结肿大。肺纤维化，蜂窝肺，肺大泡，肺气肿。四、诊断X线表现-I期X线表现-II期X线表现-III期X线表现-IV期CT表现CT表现肺门淋巴结肿大CT表现淋巴结钙化CT表现沿血管分布的肉芽肿结节CT表现支气管壁、支气管血管束增厚及其伴随的结节。CT表现较广泛的肉芽肿结节CT表现肺纤维化（IV期）CT表现CT呈弥漫性粟粒型改变CT表现肝、脾结节病2、胸部影像学特点：（2）胸部CT：胸内任何组织均可受累，因此CT表现最具多样性和多发性。1)肺门和纵膈淋巴结肿大：特点：多组同时增大，两侧对称、大小一致、密度均匀、边界清晰、少有融合、44%-53%的结节病淋巴结可有钙化。2)肺组织浸润：最为丰富多彩，形态各异。可表现为粟粒型、大小结节型、团块型、斑片状、条索状、蜂窝状、空洞型等多种形态。部分病灶呈现游走性特点、变化多端。3）胸膜病变。四、诊断3、支气管镜下表现：有的病例可见支气管黏膜有弥漫性小结节，或呈铺路石样改变。1)支气管肺泡灌洗：支气管肺泡灌洗液（BALF）中淋巴细胞增加，CD4+/CD8+比值增加。当BALF中CD4+/CD8+＞3.5时，本病的确诊率为76%，特异性达到94%。2)经支气管镜活检经支气管镜粘膜活检（EBB）、经支气管镜肺活检（TBLB）、经支气管镜淋巴活检（TBNA）、支气管超声内镜下淋巴活检（EBUS-TBNA）。四、诊断支气管镜下表现支气管黏膜弥漫性小结节4、肺功能：结节病人中约1/3～1/2有肺功能障碍。主要表现为限制性通气功能障碍、弥散量降低及氧合障碍。但一氧化碳弥散率（DLco）的降低不如特发性肺间质纤维化明显。5、血液检查：活动期结节病的血清血管紧张素转化酶（SACE）增高。少数病人有高钙血症、高尿钙症。此外，血清γ-球蛋白、血沉和碱性磷酸酶也可增加，但无特异性。四、诊断结节病抗原（Kveim）试验从确诊的结节病患者的淋巴结或脾组织取材制成1：10的生理盐水混悬液作为抗原，取混悬液0.1~0.2ml注射于受试者前臂皮内，4~6周后切除皮肤上的皮疹做活检。6、67Ga核素扫描：活动性结节病可见病灶部位同位素标记浓集。约80%的病人67镓核素扫描异常，呈现“熊猫脸（pandasign）”和“l征（lsign）”。四、诊断泪腺摄取镓核素形成“熊猫脸”7、18FDG-PET检测18氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描是近年来发展起来的新技术，肉芽肿组织可以摄取18FDG而显影。近年来已有多篇报告证实，应用18FDG-PET可以帮助估计结节病器官受累的程度和进行病理活检的定位，但对于病情评估、疗效判断还仍待进一步研究。四、诊断8、病理学诊断：为非干酪样坏死性肉芽肿改变。支气管镜检、胸腔镜、纵隔镜检查或开胸肺活检，以及受累器官的病理活检。9、结节病诊断基本依据：（1）临床表现：多系统受累但多无症状或很轻（2）病理学证实非干酪样坏死性肉芽肿改变（3）除外其他肉芽肿性疾病四、诊断以上三点对于结节病的诊断非常重要，但有以