2第二章药动学

第二章药物代谢动力学Pharmacokinetics温州医科大学药学院药理学教研室ISBN978-7-308-07039-3定价：29.00元药物代谢动力学，简称药动学是研究药物的吸收、分布、代谢、排泄过程，并运用数学原理和方法阐释药物在机体内的动态变化规律的一门学科DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination药动学研究内容（一）1．药物体内过程(药物处置）:ADME过程包括转运(吸收,分布,排泄)和转化。吸收absorption分布distribution代谢metabolism(生物转化biotransformation)排泄excretion吸收排泄生物转化体循环游离药物结合型药代谢物组织库结合游离结合作用部位“受体”结合游离分布药动学研究内容（二）2．体内药量随时间而变化的规律：药量-时间关系(药时关系)速率过程*,房室模型药动学参数*多次给药动力学*DrugatabsorptionsiteMetabolitesExcreteddrugDruginbodyTime%ofdose20406080100用药后药物在体内量的变化曲线第一节．药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式简单扩散载体转运主动转运易化扩散膜动转运（一）滤过滤过（filtration)借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜得的水性通道（aqueouschannel)由细胞膜的一侧到达另一侧大多数细胞膜的水性通道直径约4~8Ǻ分子量＜100~150Da（道尔顿）的药物允许通过；如Li+,甲醇、尿素。毛细血管细胞膜的水性通道直径达60~120Ǻ,分子量大到20000~30000Da者也能通过血脑屏障阻止水溶性药物的滤过(垂体、松果体、正中隆起、极后区、脉络丛除外)（二）简单扩散简单扩散（simplediffusion）非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜,又称脂溶性扩散（Lipiddiffusion)，是被动转运的主要方式。药物的脂/水分配系数愈大，在脂质层的浓度愈高，跨膜转运速度愈快。但仍需具有一定的水溶性。被动转运的特点“四无”无需载体，无需能量无饱和性，无竞争性抑制现象（三）载体转运载体转运跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的药物释出主动转运：逆浓度差，需载体，耗能量饱和现象，竞争抑制易化扩散：顺浓度差，需载体，饱和现象，竞争抑制（四）膜动转运膜动转运是指大分子物质通过膜的运动而转运，包括胞饮和胞吐。1.胞饮液态蛋白质或大分子物质通过细胞膜的内陷形成吞饮小泡而进入细胞内。2.胞吐又称胞裂外排，胞内大分子物质以外泌囊泡的形式排出细胞二、影响药物通透细胞膜的因素（一）药物的解离度和体液的酸碱度绝大多数药物属于弱酸性或弱碱性有机化合物，在体液中均不同程度地解离。非离子型即分子型，脂溶性好，药物可自由穿透离子型（极性大），药被限制在膜一侧，这种现象称为离子障（iontrapping,离子捕获）药物解离程度取决于体液pH和药物解离常数（ka）依据Handerson-Hasselbalch公式：弱酸性药物弱碱性药物HA=H++A-BH+=H++BKa=Ka=pKa=pH-logpKa=pH-logpH-pKa=logpKa-pH=log10pH-pKa=10pKa-pH=当pH=pKa,[HA]=[A-]当pH=pKa,[B]=[BH+][H+][A-][HA][A-][HA][A-][HA][A-][HA][BH+][B][H+][B][BH][B][BH+][BH+][B]弱酸性药物阿司匹林pKa=3.5胃液pH1.5血液pH7.5肠黏膜屏障10pH-pKa=10pH-pKa=HA=H++A-HA=H++A-[A-][HA][A-][HA]=101.5-3.5=10-2=0.01=107.5-3.5=104=10000总量1.0110.01总量1000111000体液pH值对弱酸或弱碱性药物解离的影响050100-3-2-10123pH-pKa分子型药物浓度（%）碱性酸性弱酸性药物10pH-pKa=离子型/非离子型（定量说明）pH-pKa离子型%-30.1例：胃液pH1.5,-21阿斯匹林pKa3.5-110离子型1%050（非离子型99%）190299399.9胃液pH为1.5~7.0转运规律的应用举例[助记：“同性相斥，异性相吸”]弱酸性药在碱性尿重吸收少，排出多（作为中毒解救措施）弱酸性药物胃内（酸性）易吸收弱碱性药物易从乳汁（酸性）中排出酸性或碱性强药物、季铵盐胃肠难吸收尿液pH为5.5~8.0胃液pH为1.5~7.0（二）药物浓度差以及细胞膜通透性、面积和厚度多数药物的转运方式符合FICK定律：生物系统中：面积、膜厚度较恒定C1-C2（浓度差）的影响见一级动力学通透系数取决于油水分布系数，即脂溶性，脂溶性与药物pKa、pH有关流量(单位时间分子数)=（C1-C2）×面积通透系数厚度（三）血流量血流量丰富，流速快时，不含药物的血液能迅速取代含药较多的血液，从而得以维持较大的浓度差，加快药物跨膜转运。（四）细胞膜转运蛋白的量和功能营养状态和蛋白质的摄入影响细胞膜转运蛋白的数量，从而影响药物的跨膜转运；转运蛋白的功能受基因型控制，基因多态性可引起p-糖蛋白功能的变异。第二节.药物的体内过程一.吸收从给药部位进入全身循环。其吸收与药物理化性质有关，符合被动扩散规律给药途径（一般规律）：静腹吸舌直肌皮下口皮脉注入下肠注注射服肤速度快慢量多少（一）口服(Oralingestion)口服最常用吸收量及速度满足临床多数需要，使用方便，安全，经济。但受食物、饮水量、蠕动度、药物理化性质等诸多因素影响；难吸收、刺激胃肠药、危急、昏迷病人不宜用吸收部位主要在小肠停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小吸收面积和血流量胃1m2150ml/min小肠200m21L/minFick扩散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(单位时间分子数)=（C1-C2）×面积通透系数厚度首过消除(Firstpasseliminaiton)是指口服药物在通过肠黏膜及肝脏时，部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量明显减少代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉药物经肝静脉入全身循环上腔静脉药物经肝门静脉入肝脏小肠吸收药物舌下给药经颈内静脉吸收，进入循环，避免首关消除直肠给药经中、下痔静脉，进入下腔静脉，也可在一定程度上避免肺也可成为首关消除器官(二)吸入气态麻醉药、易气化药物、药物极细粉末直接进入肺泡，吸收迅速。肺泡表面积很大（100-200m2），肺血流量丰富(肺毛细血管面积80m2)，气道本身是抗哮喘的靶器官，以气雾剂解除支气管痉挛是一种局部用药。(三)局部用药产生局部作用经皮吸收脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。(四)舌下给药口服硝酸甘油肝代谢失活达90%(五)注射给药静脉注射、肌内注射、皮下注射、动脉内注射及鞘内注射静脉注射药物直接入血，作用发挥快肌肉注射和皮下注射，被动扩散＋过滤，吸收快而完全药物从血循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位FreedrugBoundDrugMetabolitesReceptorFreeboundTissueFreeboundExcretionBlood二、分布(Distribution)可逆性平衡饱和性DP:非通透性非特异性和竞争性[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDPKD血浆蛋白白蛋白：与弱酸性药物结合α1-酸性糖蛋白：与弱碱性药物结合EffectsofplasmaproteinbindingFreefraction:active,excreted,metabolizedthemorebinding,thelessactivedrugthemorebinding,thelessexcretedandmetabolized:“longerhalf-life”（一）血浆蛋白结合率暂时失去药理活性，作用持久，形成贮库有利于进一步吸收不利于分布及滤过排泄（不影响载体转运及转化）血浆蛋白结合的效应：竞争置换浓度增加，毒性可增加保泰松+双香豆素→出血不止磺胺类置换体内胆红素，使新生儿产生核黄疸血浆蛋白过少或变质,蛋白结合率↓,易中毒一般认为：血浆蛋白结合率高、分布容积小、消除慢以及治疗指数低的药物才发生这种相互作用。(二)器官血流量与再分布药物分布的快慢与器官血流量有关；（以肝、肾、脑，肺，心血流量多）药物分布的多少与组织的亲和力有关。两者构成药物的再分布现象IV硫贲妥钠：先到血量多、类脂质高的脑，迅速麻醉（起效快）,后到血量少的脂肪组织，迅速清醒（维持时间短）(三)组织细胞结合分布在脂肪等无生理活性组织为贮存分布在药物的作用部位则为高选择性的原因碘→甲状腺氯喹→肝四环素→骨,牙庆大霉素→皮肤，毛发，指甲(胞内pH7,胞外pH7.4)弱酸性药在胞外稍高，弱碱性药胞内稍多碱化血液，弱酸性药从脑→血，再肾排出(四)体液的pH和药物的解离度1、血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成(五)体内屏障药物难通过，季铵盐无中枢作用及不良反应脂溶性高药物可通过，脑膜炎选SD（蛋白结合低）2.胎盘屏障胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘屏障。药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。大多数药物均能进入胎儿。与一般毛细血管似，但药物进入胎儿较慢，母药，到胎儿平衡时间：硫贲妥钠15‘，磺胺2小时多数药可入胎儿，而胎儿的肝药酶未完善，妊娠期慎用药3.血眼屏障血与视网膜、血与房水、血与玻璃体屏障的总称全身给药时药物在眼内难以达到有效浓度必要时可采用局部滴眼或眼周边给药包括结膜下注射、球后注射及结膜囊给药三代谢(一)药物代谢意义药物作为外源性物质（xenobiotics)在体内发生化学结构的改变。与药物的灭活、活化、消除有关对乙酰氨基酚代谢途径葡萄糖醛酸结合硫酸结合巯基尿酸盐过量使用毒性代谢产物5%（二）药物代谢部位发生药物代谢的器官：最主要是肝脏，其次是胃肠道、肺、皮肤、肾。代谢酶可能位于内质网、线粒体、胞质液、溶酶体、核膜和质膜上（三）药物代谢步骤主要在肝脏●分两步进行Ⅰ相反应氧化、还原或水解主要酶：微粒体细胞色素P-450Ⅱ相反应结合主要酶：葡糖醛酸转移酶、硫酸转移酶、乙酰化酶、甲基转移酶、甘氨酸转移酶PhaseI药物结合药物无活性活性或药物亲脂亲水排泄氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII结合结合内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合代谢步骤和方式（四）细胞色素P450单氧化酶系(肝药酶)在人类有功能意义的约50余种，根据氨基酸序列的同一性分家族、亚家族、酶3级CYP3和CYP2C常与药物代谢有关CYP2D6和CYP2C个体差异大1/3的药物可被CYP3A4代谢CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6细胞色素P450单氧化酶系(五）药物代谢酶的诱导与抑制肝药酶诱导（酶促）使合用的药浓度↓疗效↓苯巴比妥→双香豆素血浓↓（停药敏化，也与自身耐受性有关肝药