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第二讲原料药生产工艺及特性鉴定资料要求解读于红国家食品药品监督管理局药品审评中心主要内容一、前言二、原料药生产工艺资料要求解读三、特性鉴定资料要求解读四、结语模块1通用技术文件目录2.1通用技术文件引言2.2质量非临床临床报告综述报告2.42.52.3非临床临床综述综述2.62.7模块3模块4模块5质量非临床临床研究报告研究报告ICHM4Q通用技术文件CTD本讲的内容对应于模块3:3.2.S.2和3.2.S.3地区管理资料1.1（非通用文件）模块2通用文件一、前言CTD格式附件2格式3.2.S.2生产信息3.2.S.3特性鉴定8.原料药生产工艺的研究资料9.确证化学结构或组分的试验资料及文献资料区别：申报资料格式不同共同点：申报资料内容和技术要求一致，审评技术标准一致生产信息：生产过程控制药品质量理念的具体体现特性鉴定：杂质谱分析原料药质量控制体系物料控制包材控制生产过程控制终产品控制中间体控制过程控制环境控制工艺参数前言生产过程控制是原料药质量控制体系的重要组成部分CTD格式细化了生产工艺部分申报资料的提交要求，强调了对生产工艺过程的有效控制CTD格式明确了原料药申报资料中应包含杂质谱分析的重要内容——有利于研究者和审评者理清药品质量控制体系的逻辑思路——有利于在药品研发和审评中贯彻全面系统的药品质量控制理念前言二、原料药生产工艺资料要求解读3.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产商3.2.S.2.2生产工艺和过程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5工艺验证和评价3.2.S.2.6生产工艺的开发3.2.S.2.1生产商内容：原料药生产商的信息以及生产场所的信息关注：生产场所与生产许可证上的地址要一致，并与生产现场检查的地址一致地址系生产活动的实施场所，而非公司总部地址如关键起始原料为外购，必要时，将对起始原料生产商进行延伸检查，需明确外购起始原料的生产商地址3.2.S.2生产信息3.2.S.2.2生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数（4）批量范围：说明大生产的拟定批量范围前言3.2.S.2生产信息（1）工艺流程图（Flowchart）应包括如下信息：起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学结构式、分子式和分子量，如有立体化学结构，应标明立体构型各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等各步骤的操作参数（如温度、时间、压力、pH等）各关键步骤，过程控制点3.2.S.2生产信息（2）工艺描述以注册批为代表，列明各反应物料的投料量、工艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标关注：工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致工艺描述应准确，详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品前言3.2.S.2生产信息举例：某药物生产需经过5步反应，工艺描述如下：步骤1：***的烃基化反应（或***的制备）前言3.2.S.2生产信息成分用量SM175kg(***mol)溴乙酸叔丁酯60L（***mol）ZnCl21kg二氯甲烷200L举例（续）500L的反应釜（重要设备需说明材质和型号）中加入200L二氯甲烷，搅拌条件下加入75kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯，再加入1kg的ZnCl2，50~60℃条件下搅拌反应2~3h，锚式搅拌浆，转速200rpm；HPLC法检测反应终点，当起始原料SM1的剩余量小于1%时视为反应完全。反映完毕，反应液在90℃条件下浓缩，冷却析晶，得到90kg中间体1，收率范围为***%~***%。经检验，中间体1质量符合其内控标准后，用于下步反应。前言3.2.S.2生产信息（2）工艺描述（续）返工（Reprocessing）工艺过程中对不符合质量标准的中间体/终产物采用相同的生产工艺进行的重复操作关注：如大部分批次均需返工，则应将其列入标准生产工艺如将未反应的物料重新引入生产工艺步骤并重复化学反应，则需先进行仔细评估以确保中间体、终产物的质量不受可能形成的副产物和反应过度产物的负面影响注意概念：ReprocessingvsReworking前言3.2.S.2生产信息（2）工艺描述（续）返工操作应在申报资料总予以描述例如：*终产品精制1~2遍，使之符合放行标准。*重复精馏工序，使中间体2符合其内控标准。前言3.2.S.2生产信息（3）生产设备列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数关注：需与生产现场检查所用工艺信息表中的信息一致（4）批量范围说明大生产的拟定批量范围关注：注册批和拟定大生产批之间批量的差距例如：某药物注册批量为40kg,商业化生产每批次的拟定批量范围为30kg~130kg。前言3.2.S.2生产信息3.2.S.2.3物料控制按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤——明确标准（项目、检测方法和限度）——提供必要的方法学验证资料物料控制信息表前言3.2.S.2生产信息物料名称质量标准生产商使用步骤AUSP31***步骤1BCP2010版***步骤1C企业标准***步骤2D……***步骤33.2.S.2.3物料控制（续）起始原料（SM）——GMP监管的起点起始原料的质量直接关系到终产品质量和工艺稳定性终产品中杂质种类复杂，杂质含量超标后续反应的投料比例不符，副产物增加，收率降低反应异常，甚至无法进行，如：-催化毒物的存在使催化剂中毒-水分含量高使格式试剂不能正常反应-……前言3.2.S.2生产信息起始原料（续）建立合理的质控标准，重点关注杂质控制，保证不同批次起始原料的质量一致性起始原料的质量控制——项目的针对性-起始原料中的杂质可能被带入终产品，如芳香化合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控制项目-手性起始原料，需设置光学纯度控制项目-对于必须在干燥条件下反应，需对水分进行严格控制-……前言3.2.S.2生产信息起始原料（续）起始原料的质控标准——限度的合理性三批SM的含量实测结果皆是在98%以上，标准限度定位95%，依据不充分。某SM中含有10%的杂质A，研究结果显示其存在对后续反应无影响，终产品中无杂质A及其他0.1%的杂质存在，SM标准中杂质A的限度定为10%。关注：起始原料中杂质的去向及对终产品的影响前言3.2.S.2生产信息起始原料（续）从SM到终产品，如果申报的工艺步骤较短、SM的结构复杂，监管机构可能要求申请人:固定SM的来源，提供其生产工艺和过程控制结合其生产工艺制定针对性的质控标准，提供方法学验证资料，以及检验报告，重点关注杂质的情况提供对SM生产商的审计报告，并对生产厂进行延伸检查前言3.2.S.2生产信息3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制关键（Critical）：为保证药品符合要求而确立的必须被控制在预先确定的标准范围之内的工艺步骤、工艺条件、试验要求或其他有关的参数或项目。——ICHQ7A关键步骤及关键工艺参数对种产品的质量有重要影响，关键工艺参数微小的改变即可对后续工艺和产品质量产生明显影响。前言3.2.S.2生产信息3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制关键步骤：在3.2.S.2.2生产工艺和过程控制中需提供全部生产工艺（关键/非关键），本模块重点阐述关键工艺步骤判出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤等）及其工艺参数的控制范围提供确定关键步骤/关键工艺参数控制范围的依据关键步骤/关键工艺参数控制范围的确定应在3.2.S.2.6生产工艺开发阶段获取信息前言3.2.S.2生产信息关键步骤的界定（1）依据经验尖顶型反应：对环境、条件要求苛刻，可能为关键步骤，需重点考察其工艺参数、规模放大对参数的影响例如：付-克反应、格氏反应需严格控制环境、设备、试剂的干燥情况前言3.2.S.2生产信息关键步骤的界定（续）（2）依据前期（小试/中试）研究的结果水解步骤：pH值、水解温度、水解时间对重均分子量有重大影响羟乙基化步骤：投料比、反应时间对提取度、C2/C6比值有直接影响关键步骤界定：水解步骤和羟乙基化步骤为关键步骤，需对以上步骤和以上参数严格控制前言3.2.S.2生产信息淀粉水解水解产物羟乙基化羟乙基淀粉关键步骤的界定（续）（3）依据惯例越靠近终产品的步骤，对原料药质量的影响越大终产品的精制、纯化工艺步骤：直接影响原料药的有关物质、残留溶剂、晶型、溶剂化物等粉碎步骤：粉碎模式、粉碎时间等对原料药粒度控制的影响前言3.2.S.2生产信息3.2.S.2.4关键步骤和中间体控制中间体控制：列出分离中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料及时纠偏：保证生产过程的一致性，及时纠正过程中出现的各种偏差质控前移：保证终产品的质量一致性，有利于精制等后处理操作关注：各中间体中的杂质溯源和杂质去向前言3.2.S.2生产信息3.2.S.2.4关键步骤和中间体控制评价要点关键步骤是否已界定，是否提供了支持性数据，关键步骤的界定是否合理是否制定了各中间体、粗品的质控标准，质控标准是否合适所有关键的操作参数、过程检测、中间体及粗品的质量关键步骤的控制是否与相关批（例如工艺验证批等）的批生产记录一致前言3.2.S.2生产信息3.2.S.2.4关键步骤和中间体控制关注：关键步骤和关键工艺参数的获得是基于生产工艺研究的结果，也是工艺验证工作的核心内容。这些工艺参数（范围）确定后，在生产过程中应严格控制，以保证产品质量，不得进行擅自修改和变更药品上市后，关键工艺参数的变更应进行相关的验证性研究，并进行补充申请的申报和审批，获得批准后方可进行变更前言3.2.S.2生产信息3.2.S.2.5工艺验证和评价工艺验证（ProcessValidation）系统论证药品的生产步骤、过程、设备、人员等因素，保证生产工艺能够达到预定的效果，并保证药品生产的一致性和连续性所进行的研究工作。目的：确保批准工艺在生产线能够连续性的生产出质量一致的药品，实现生产过程的最优化根据研究结果确定各关键工艺参数在实际生产时的控制范围前言3.2.S.2生产信息3.2.S.2.5工艺验证和评价（续）目前要求：无菌原料药：应提供工艺验证方案和验证报告其他原料药：同上，或提供工艺验证方案和批生产记录样稿，同时提交上市后对前三批商业生产批验证承诺书提示：验证方案、验证报告、批生产记录等应有编号及版本号，且由合适人员（如QA、QC质量及生产负责人等）签署前言3.2.S.2生产信息3.2.S.2.5工艺验证和评价（续）工艺验证方案的内容：工艺设备关键工艺参数或运行参数的范围产品特征取样计划应收集的试验数据验证试验的次数验证结果认可标准……前言3.2.S.2生产信息3.2.S.2.5工艺验证和评价（续）由于前三批商业生产批的规模与注册批的规模可能有所不同，因而对于其他原料药，验证方案的工艺参数是基于前期研究的经验确定，但这些工艺参数仍需符合生产工艺和过程控制（3.2.S.2.2）中的参数范围。如果研究显示这些参数与规模无关，则可直接放大；反之，则需对该步骤进行进一步研究，获得研究数据。前言3.2.S.2生产信息3.2.S.2.5工艺验证和评价（续）关注：验证方案是否包括了对所有关键工艺的控制要求；验证中是否对所有关键工艺参数进行了控制和监测验证方案/验证报告中的工艺参数与申报资料中其他部分描述的工艺参数是否一致验证报告中是否对背离方案和异常现象进行了分析评估，分析是否合理验证结果是否证明了原料药质量符合质量标准的要求，杂质谱是否与历史数据具有可比性或更优前言3.2.S.2生产信息3.2.S.2.6生产工艺的开发提供工艺路线的选择依据（文献依据、自行设计）提供详细的研究资料（研究方法、结果、结论），以说明关键步骤确定的合理性以