精神分裂症病因学新进展

精神分裂症病因学进展2提纲•对精神分裂症病因学探索的历史•神经生化学说•神经发育假说进展•精神分裂症病因学进展对治疗的启发23精神分裂症研究历史100年1896191120世纪后期Kraepelin提出“早发性痴呆”“多巴胺假说”Bleuler首次提出精神分裂症的名词“谷氨酸假说”“神经发育性疾病”Stefan,Murray1997功能性疾病有结构基础的疾病•灰质体积减小•脑室体积增大Hegarty,J.DOnehundredyearsofschizophrenia:ameta-analysisoftheoutcomeLiterature.Am.J.Psychiatry151,1409–1416(1994).34精神分裂症名词的由来•精神分裂症被命名于1908年4月24日•由Bleuler医生在为德国精神病学协会的一次报告中正式提出，以替代之前的早发性痴呆•Bleule认为，该病既非一种痴呆，也并不一定是“早发”，因此他用希腊语schizein(分裂)和希腊语phren(灵魂、精神、心灵)的结合，表达心理功能的断裂或分裂，而更准确地描述该病症状该阶段将精神分裂症定义为功能疾病45对病因学艰难的探索•临床治疗的不满意源于我们对精神分裂症发病的本质仍然没有充分了解，精神分裂症病因学的研究进展缓慢•精神分裂症病因和发病机制都还处于研究阶段，没有公认的一致结果Hegarty,J.DOnehundredyearsofschizophrenia:ameta-analysisoftheoutcomeLiterature.Am.J.Psychiatry151,1409–1416(1994).56病因学研究的主要方向神经生化病理假说遗传因素神经发育异常假说社会心理因素67近年来的新突破•神经生化假说尤其DA假说仍然是解释精神分裂症发病的主流学说•MRI、PET、MEG、EEG等研究方法广泛应用，转化研究(translationalresearch)为精神分裂症的诊断和治疗提供了新思路•神经发育假说的发展，有望成为对病程进展的主流解释78提纲•对精神分裂症病因学的探索历史•神经生化学说进展•神经发育假说进展•精神分裂症病因学进展对治疗的启发899脑内多巴胺能神经元通路黑质纹状体通路结节漏斗通路(抑制催乳素分泌)中脑皮质通路减低：阴性症状认知损害亢进:阳性症状中脑边缘通路AdaptedfromInoueandNakata.2001因此，控制精神分裂症的所有症状，不能单纯的增加或是减少DA的含量，而是针对不同区域进行调节910多巴胺假说：第一版•20世纪50年代：Carlsson&Lindqvit，基于以下试验发现–抗精神分裂症药物可增强实验动物的多巴胺分解代谢–利血平可以抑制多巴胺的再摄取–促进多巴胺生成的药物如苯丙胺可起幻觉妄想，刻板行为等类精神分裂症症状CarlssonA,LindqvistM.Effectofchlorpromazineorhaloperidolontheformationof3-methoxytyramineandnormetanephrineinmousebrain.ActaPharmacolToxicol(Copenh).1963;20:140–14420世纪70年代形成第一版多巴胺假说：抗精神分裂症药物的临床疗效是通过对多巴胺受体抑制实现的1011多巴胺假说第一版的缺陷•未区分精神分裂症复杂症状的不同维度，如阳性症状、阴性症状，而将其混为一体。以多巴胺解释阳性症状尚可奏效，然而对阴性症状的解释就差强人意•由于当时认识水平，更没有考虑基因、神经发育缺陷对疾病的影响•缺乏活体影像学技术，无法验证多巴胺理论在人体的真实表现O.D.Howes&S.KapurTheDopamineHypothesisofSchizophrenia:VersionIII—TheFinalCommonPathwaySchizophreniaBulletinvol.35no.3pp.549–562,20091112多巴胺假说：第二版•20世纪90年代Davis发表重要文章，重建多巴胺假说•最重要的创新：由单一的多巴胺亢进解释精神分裂症所有症状进展为不同部位多巴胺代谢解释不同症状DavisKL,KahnRS,KoG,DavidsonM.Dopamineinschizophrenia:areviewandreconceptualization.AmJPsychiatry.1991;148:1474–1486皮层下多巴胺亢进阳性症状额叶多巴胺减低阴性症状1213多巴胺假说第二版的缺陷•该理论仍然主要来源于动物实验，没有观察到人体额叶皮层多巴胺水平降低的直接证据•简单的以高多巴胺能、低多巴胺能来解释，后来人们才明白，皮层功能异常远比简单的高多巴胺水平、低多巴胺水平复杂•当时神经发育的理论还未出现，多巴胺理论无法解释精神分裂症的前驱症状，无法解释多巴胺能的异常是如何出现的O.D.Howes&S.KapurTheDopamineHypothesisofSchizophrenia:VersionIII—TheFinalCommonPathwaySchizophreniaBulletinvol.35no.3pp.549–562,20091314第二版后，新证据不断涌现1991年以后，有超过6700篇关于多巴胺理论的新文献报道O.D.Howes&S.KapurTheDopamineHypothesisofSchizophrenia:VersionIII—TheFinalCommonPathwaySchizophreniaBulletinvol.35no.3pp.549–562,2009影像学•PET等活体神经化学影像证据•治疗药物与神经化学影像的改变遗传学•迄今未发现某一特定基因与之相关•许多基因的多态性与精神分裂症有关联神经发育•对精神分裂症发病前神经结构改变的研究•额叶皮层结构的改变与多巴胺功能异常有关1415多巴胺理论：第三版•2009年，学者提出第三版多巴胺假说，包含四要素–最终共同通路概念：各种因素交互作用，最终引起多巴胺水平异常，导致发病，多巴胺是各种因素作用的最终通路–多巴胺水平异常不再是受体异常所致，而是突触前多巴胺调节功能的异常–猜想多巴胺调节功能异常的机制可能是反馈的失衡，引起了精神分裂症样症状–认为多巴胺理论主要是解释精神症状，而不是精神分裂症，后者尚需要其他理论解释O.D.Howes&S.KapurTheDopamineHypothesisofSchizophrenia:VersionIII—TheFinalCommonPathwaySchizophreniaBulletinvol.35no.3pp.549–562,20091516多巴胺理论第三版的特点结合了当前最新的研究成果，将环境因素、基因、压力和创伤等囊括，最后共同作用于突触前纹状体多巴胺能神经元强调5-HT等其他递质与多巴胺的相互作用再次强调精神分裂症是一种复杂的多维度的疾病，希望以某一种理论完美解释疾病全貌的想法是不切实际的16175-HT和DA平衡拮抗理论•MeltzerHY等提出5-HT2/D2拮抗假说–前额叶皮层多巴胺系统的抑制解除可以改善精神分裂症的阴性症状和认知症状–阻滞5-HT2A同样可以改善阴性症状–说明D2与5-HT受体可能存在相互作用–5-HT能拮抗剂能解除多巴胺系统的受抑制状态，从而缓解抗精神病药诱导的EPSHoracekJ,Bubenikova-ValesovaV,KopecekM,etal.Mechanismofactionofatypicalantipsychoticdrugsandtheneurobiologyofschizophrenia.CNSDrugs.2006;20(5):389-409.1718DA与5-HT系统的交互影响产生阳性症状产生阴性症状平衡的锥体外系统1819PET研究多巴胺水平对功能的影响OkuboY,SuharaT,SuzukiK,etal.DecreasedprefrontaldopamineD1receptorsinschizophreniarevealedbyPET.Nature.1997;385:634–636未治疗精神分裂症患者脑部PET扫描，以11C-FLB标记D2R分布，红色表示多巴胺水平高，蓝色表示低纹状体D2R增高与阳性症状有关1920多巴胺假说对复发机制的研究•高复发率是精神疾病负担日益加重的主要原因之一，这也已成为全球公共卫生难题•在治疗中的患者，为何会出现复发？新的多巴胺理论亦进行了解释2021多巴胺受体随社会压力增大而上调•37例正常志愿者•以精神心理和生活事件问卷(RLCQ)反映社会压力•可见多巴胺受体随RLCQ评分增高而上调，5-HT受体随评分增高而下调Therelationshipsbetweendailylifeeventsandtheavailabilitiesofserotonintransportersanddopaminetransportersinhealthyvolunteers—Adual-isotopeSPECTstudy2122环境压力作用下复发可能的机制探讨社会压力环境DA受体上调5-HT受体下调•遗传背景DA,5-HT受体数量•DA/5HT受体比例药物剂量相对不足引起复发2223目前的多巴胺假说特点是强调环境因素、基因、应激、神经结构改变在精神分裂症发病的综合作用TheDopamineHypothesisofSchizophrenia:VersionIII—TheFinalCommonPathwaypsychosispsychosis2324提纲•对精神分裂症病因学的探索历史•神经生化学说•神经发育假说进展•精神分裂症病因学进展对治疗的启发2425Nature：精神分裂症是一种神经发育性疾病ThomasInsel,RethinkingschizophreniaNature(2010).精神分裂症神经发育假说遗传因素以及一些早期环境因素干扰了神经系统的正常发育，导致神经元增殖、分化异常，胞突过度修剪，突触异常联系幼年期尚不出现精神症状，仅表现为记忆力下降等认知症状；青春期后内分泌和其他生理功能剧烈变化，神经发育系统发育缺陷开始显现，临床表现为分裂样症状。随着疾病进程，神经结构的损害更为严重，造成恶性循环2526JohnCsernansky.May,2002,China-6-4-20246810诊断时间(年)阳性症状阴性症状认知缺陷症状严重度神经发育假说：对精神分裂症进程的最好解释•从精神分裂症症状变化来看，呈发作到缓解、缓解到发作的波动状态，但多次复发后症状趋向于逐渐加重•这与观察到的神经结构的进展性异常改变相吻合2627目前已经发现的证据DeLisi,199750FESZ20NC5年全脑体积减少侧脑室增大Rapoport,1997,199915COS34NC3年灰质减少侧脑室增大Davis,199822KraepelinianSZ31non-Kraepelinian5年侧脑室增大Gur,199820FE,20chronicSZ17NC2年前额叶体积减少Mathalon,200124SZ25NC4年额颞叶皮质减少脑室体积增加Lieberman,200151FESZ13NC18个月疗效不佳的患者脑室体积增大全脑和灰质体积减小Cahn,200234FESZ36NC1年侧脑室增大Ho,200373recentonsetSZ23NC3年前额叶白质减少皮层沟回脑脊液增加COS=儿童期发病的精神分裂症;CSF=脑脊液;FE=首次发作;FL=前额叶;NC=正常对照者;SZ=精神分裂症2728•研究显示，精神分裂症患者较健康人脑萎缩明显，与病程呈正相关–侧脑室前角的扩大、颞叶及边缘系统结构存在萎缩且体积减少约8％•精神分裂症阳性症状组的病人有白质萎缩或皮层下结构萎缩；而阴性症状为主的精神分裂症病人不仅有上述结构异常，同时有皮层萎缩，且皮层萎缩可能是继发性的•提示阴