精神分裂症研究进展(新)

1精神分裂症研究进展(schizophrenia)2学习目标1.掌握精神分裂症的临床表现、诊断和鉴别诊断、治疗策略2．了解精神分裂症疾病的分型、预后特征3．了解精神分裂症疾病的病因学2020/2/13内容一、概述二、临床表现三、诊断与鉴别诊断四、治疗规范概述2020/2/15概述（一）精神分裂症是一组病因未明的精神疾病，多起病于青壮年。常缓慢起病，具有感知、思维、情感、行为等多方面的障碍和精神活动的不协调。一般无意识障碍，智能尚好，有的病人在疾病过程中可出现认知功能损害。自然病程多迁延，呈反复加重或恶化，多数患者最终发展至精神衰退。仅少部分病人可保持痊愈或基本痊愈状态。2020/2/16概述（二）患病率中国时点患病率：4.75‰（农村3.42‰，城市6.06‰)总患病率：5.69‰（1982），6.55‰（1999)我国约1600万（确切数字800万患者）发病率：国内部分地区大致为0.11‰～0.35‰主要的重性精神病，占住院患者的80%终生患病率：6.55‰（1993年全国流调）美国（1988）：终生患病率为13‰2020/2/17概述（三）发病年龄约半数在20岁以前80%以上病人的初发年龄在16～35岁性别国外资料显示男女患病率无明显差异国内流调资料女性患病率高于男性，约为1.6:12020/2/18历史回顾（1）早发性痴呆(法Morel,1860)青春型痴呆(德Hecker,1870)紧张症(德Kzhlbaum,1874)2020/2/19历史回顾（2）克雷丕林（Kraepelin，德国，1896)认为上述情况是同一疾病不同类型，命名为早发性痴呆（dementiapraecox)2020/2/110历史回顾（3）Bleuler（1911，瑞士）知、情、意的不协调，是人格分裂的表现精神衰退不是必然的结局4A症状：Associationdisorder（联想障碍）Affectiveblunting(apathy)情感迟钝Ambivalence（矛盾观念）Autism（内向性）2020/2/111历史回顾（4）Schneider首级症状(firstranksymptoms)：思维化声争论性幻听评论性幻听思维被夺思维被插入思维被广播或扩散强加的情感强加的冲动强加的行为躯体被动体验妄想性知觉首级症状的诊断价值2020/2/112历史回顾（5）Crow（英），Andreson（美）Negativesymptoms:情感淡漠意志缺乏行为孤僻注意障碍Positivesymptoms:幻觉妄想2020/2/113病因研究100余年的研究表明，分裂症是由生物、心理、社会因素交织在一起而共同致病。一、生物学因素1．遗传因素2．神经发育异常3．生化研究二、个性特征三、心理、社会环境因素精神分裂症的神经生物学基础模式2020/2/115遗传因素（一）遗传学研究方法临床遗传学研究方法家系调查双生子研究寄养子研究实验遗传学研究连锁分析基因组扫描2020/2/116遗传因素（二）研究结果——遗传风险度与患者血源关系越近，患病的风险度越高一级亲属中约10%的发病危险性双亲患病的子女50%的发病危险性同卵双生子一个患病，另一个50%的发病危险性患者病情越重，其亲属中患病的人数越多，则患病的风险度越大风险度的大小与性别无明显关系可排除伴性遗传2020/2/117遗传因素（三）双生子研究结果MZ同病率为DZ的3倍，为普通人群的35~60倍MZ约有一半不发病，而发病者与不发病者其子女患精神分裂症的风险度无异，表明其基因型有不全外显双生子本身的患病率并不比一般人高，表明成为双生子这一事实本身并非导致精神分裂症的高危因素2020/2/118遗传因素（四）寄养子研究结果采用将单卵双生子分开抚养，将精神分裂症病人的子女由正常人抚养，或将正常人的子女由有精神分裂症的病人抚养等研究均表明遗传因素的存在而环境因素对其发病不起主导作用。2020/2/119遗传因素（五）分子遗传学研究的进展，精神分裂症不是单基因遗传疾病，而是数个基因或数个基因组与环境相互作用的结果。精神分裂症关系密切的候选基因：Dysbindin1基因（DTNBP1）DAOA（G72）COMT基因DISC2020/2/121神经发育异常结构学的研究：在疾病早期，影像学检查即可发现脑部病理性改变，脑体积（重量）在疾病发作时一般均有下降。进展性的脑结构损害（灰质减少，白质纤维排列紊乱）；进展性的认知损害。儿童期就有认知和社会功能损害由于长期抗精神病药物治疗导致脑部改变的可能性较小。2020/2/122大脑皮层灰质的缺失杏仁核、海马、额叶，颞叶体积的减少脑室容积增大•主要脑影像学检查异常的部位（结构）经MRI(VBM)显示：精神分裂症患者中部颞叶（包括杏仁核和海马）的体积减少，证实了精神分裂症患者确实存在脑结构的异常。23经MRI证实精神分裂症患者存在脑部结构的异常2020/2/124首发精神分裂症有脑容量的异常改变（2006年Meta分析）·52项纳入1424例首发精神分裂症患者断面研究·16项纳入465例首次发作精神分裂症患者队列研究·MRI检查结果的Meta分析·结果：同健康对照组相比，全脑和海马体积显著下降（P0.0001）;脑室容积显著增加（P0.0001）热点递质的研究（生化假说）·DAD2、D3受体·5-HT5-HT2A、5-HT2c受体·NMDA受体·SIGMA受体·5-HT2A/D2受体拮抗假说促成了数种新型的、有效的抗精神病药物的发展，进一步认识抗精神病药物的作用机制2020/2/126生化假说（一）多巴胺（DA）假说60年代提出，认为精神分裂症与中枢DA功能亢进有关修正的DA假说阳性症状可能与DA功能亢进有关阴性症状可能与脑结构异常及DA功能低下有关具有分裂症基因型的病人，其症状的产生可能与DA无密切关系多种原因（病毒感染、身体免疫、神经调节及生长发育异常等）可导致继发性DA功能异常而引起精神症状2020/2/127病因和发病机制-DA假说DA的中枢通道：黑质---纹状体（80%DA）：和运动有关中脑---边缘系统：阳性症状，（犒赏）中脑---皮层：阴性症状和认知缺陷等有关。结节--漏斗：泌（催）乳素分泌2020/2/128生化假说（二）5-HT假说精神分裂症可能与中枢5-HT功能异常有关，然而既往有关研究结果一致性不高5-HT2A受体与情感、行为控制及调节DA的释放有关5-HT2A受体的拮抗作用可能与阴性症状的改善有关2020/2/129生化假说（三）精神分裂症与兴奋性氨基酸PCP是谷氨酸的非竞争性拮抗剂，可产生类似分裂症的症状PCP主要作用部位是与N—甲基—D—天门冬氨酸（NMDA）受体，而NMDA正好是谷氨酸的主要受体PCP引起CA释放增加，而皮质纹状体谷氨酸通道则抑制CA的释放动物试验表明，PCP所致的精神症状是由于CA的释放引起DA与谷氨酸系统不平衡假说DA系统功能强于谷氨酸系统功能，丘脑信息过滤作用减少，导致阳性症状反之导致阴性症状生化假说（四）·D3受体与D2受体有相似的药理活性，可能是抗精神病药物的一个重要的作用靶点。·D3受体选择性分布于边缘叶；·有些精神分裂症病人的D3受体基因变异的频率明显高于对照人群，并且这些变异与病人对药物治疗的反应密切相关；·D3受体也是一种多巴胺神经末梢的突触前受体，阻断此受体可促进多巴胺的释放。·目前已有很多用于治疗精神分裂症的D3受体拮抗剂处于早期开发阶段，但都尚未进入临床研究。·其中，氨磺必利（amisulpride）可优先阻断边缘叶的D3受体，从而促进DA神经递质的释放，对改善精神分裂症阴性症状有效。生化假说（五）·Sigma受体研究进展。·Sigma受体于1976年被发现,最初被归为阿片受体家族，后被排除·广泛分布于中枢神经系统的Sigma受体在调节NMDA能、多巴胺能、胆碱能神经系统和神经肽及神经甾体激素功能中发挥重要作用,参与学习记忆、条件性恐惧应激反应、精神分裂症等生理病理过程2020/2/133生化假说（六）其它1.血小板单胺氧化酶活性减低2.神经肽、生长激素、胆囊收缩素等与精神分裂症的关系，研究结果的一致性不高，尚难于定论。平稳眼跟踪运动在精神分裂症的应用·平稳眼跟踪运动（smoothpursuiteyemovement,SPEM）在目前关于精神分裂症眼球运动异常的研究中被最早被提出，其相关研究被广泛重复。·平稳眼跟踪运动是指受试者的视线跟踪“摆”类靶目标运动时所出现的平滑均匀的眼球运动。最初人们用一个来回运动的摆锤，后来又用各种速度的运动光点。·发现SPEM的异常见于40％到80％的精神分裂症患者及25％到40％的患者一级亲属，而仅见于8％的健康对照者。大多数重复研究均有类似结果。精神分裂症患者的后代与健康儿童相比在成年早期就出现眼球运动的异常。根据SPEM异常见于已确诊的精神分裂症患者和有遗传易感性的健康人群，提出SPEM可作为精神分裂症基因携带状态的测试手段，及为特征性标志物。·精神科检查：眼动检查。2020/2/136个性特征分裂人格：部分病人病前性格具有以下特征：主动性差、依赖性强、胆小、犹豫、孤僻、敏感、内倾、害羞、思维缺乏逻辑性，好幻想等精神分裂症和分裂样人格可能有共同的遗传素质基础2020/2/137心理、社会环境因素素质应激模式（stress-diathesismodel）：认为个体具有易患素质，当受某些环境因素的作用时就有可能患病精神分裂症与心理社会因素有关，但到目前为止，尚未发现任何能决定是否发病的心理社会因素目前的观点：心理、社会因素可以诱发分裂症，但其最终的病程演变常不受先前的心理因素左右临床表现2020/2/139临床表现临床表现复杂多变，在症状学中介绍的症状在精神分裂症病人中几乎均可出现，但不同的症状对于分裂症有不同的诊断意义（一）前驱期症状（二）急性期或恶化期症状（三）慢性期症状2020/2/140前驱期症状心境变化:抑郁、焦虑、激越、情绪不稳等认知改变:奇怪或含糊观念,学习工作退化感知觉改变（对自身或外界）行为改变：如退缩,兴趣改变、猜疑、角色功能退化等生理功能改变：睡眠、食欲、精力、动机等绝大部分病人从出现轻度异常到症状明朗化常可持续数月甚至数年之久2020/2/141急性期或恶化期症状（一）1．感知觉障碍幻觉：幻听、幻视、幻嗅、幻味、幻触均可出现，幻听最常见幻视较常见，幻嗅、幻味和幻触不常见，一旦出现，首先要考虑是否有器质性因素有的病人可出现内脏幻觉如大脑烧灼感，血管的冲动感或骨髓切割感等错觉：为非特征性症状，一旦出现，应排除器质性因素感知综合障碍：较常见人格解体：不常见。特点是内容多变，不固定，多种内容同时或交替出现2020/2/142急性期或恶化期症状(二）2．思维障碍（核心症状）思维内容障碍：包括病人的观念、信念、对外部事物的认知等方面。最主要的表现是妄想。思维形式障碍：包括思维散漫、思维破裂、思维不连贯、词的杂拌、语词新作、模仿语言、重复语言、刻板言语、内向性思维和缄默症等。思维过程障碍：思维奔逸、思维阻滞（中断）、思维贫乏、抽象概括能力下降、持续语言、思维云集、逻辑倒错性思维、音连意连、病理性象征性思维，病理性赘述等。2020/2/143急性期或恶化期症状(三）3.情感障碍情感迟钝淡漠、情感反应不协调是精神分裂症的重要特征病人对情绪刺激的反应过度或不适当，或表现情感倒错抑郁症状在精神分裂症的发生率25%左右此外病人尚可出现迷惑、惊恐、孤独感，矛盾情绪有的病人表现出一种幻想性的狂喜，宗教性的极乐状态，或对灵魂出窍和宇宙将要毁灭的焦虑2020/2/144急性期或恶化期症状(四）4.意志行为障碍意志减退甚至缺乏，意志活动增强（偏执型）意向倒错：吃一些不能吃的东西或伤害自己的身体违拗、被动服从木僵、腊样屈曲，紧张性兴奋激越和冲动控制能力减退，社交敏感性降