小细胞肺癌

中山大学第一附属医院周燕斌小细胞肺癌内容纲要•小细胞肺癌概况•小细胞肺癌的治疗手术化疗联合放化疗靶向治疗老年小细胞肺癌内容纲要•小细胞肺癌概况•小细胞肺癌的治疗手术化疗联合放化疗靶向治疗老年小细胞肺癌流行病学•中国发病率略低于北美（9.5-18%;20-25%）•小细胞肺癌在肺癌中的比率，各国报道不一致美国癌症研究院18%欧洲20-25%我国港台地区14%大陆地区10-15%•美国30，000例新病例/年病因和临床病理特点•发病和吸烟量、职业接触史有关－几乎均为吸烟者，通常是重度吸烟者•恶性程度高、预后恶劣、病程发展迅速－可就诊时绝大部分为进展期，易早期转移－倍增时间（TD）短75.9天,90%SCLC诊断时已有胸内器官、组织侵犯、淋巴道、远道转移，局限期：30—40%，广泛期；60-70%－平均自然生存期仅3-6月，预后差，5年生存率平均约5%左右•好发部位－以支气管为中心播散，仅5%为外周孤立小病灶分子机制•SCLC常见的分子和基因异常基因•K-ras、Her-b2/neu、Bcl-2癌基因与小细胞肺癌无关基因突变频率MycC-mycN-mycL-mycDNA扩增、过度表达10-14%3p(FHIT)缺失90%Rb缺失、磷酸化90%p53缺失、点突变、过度表达80%亚洲小细胞肺癌患者全基因组分析UmemuraS,etal.2013ASCOAbstract7512.患者特征(基线水平)SCLC(n,%)N=47年龄67(42,86)性别男性39(83)女性8(17)疾病分期I26(55)II12(25)III8(17)IV1(2)吸烟情况吸烟47(100)无吸烟史0(0)日本47例SCLC患者全基因组测序和拷贝数分析(手术切除样本与配对正常样本)检测驱动基因的改变与2项关于非亚洲人群的研究比较(Peiferetal.NatureGen2012;Rudinetal.NatureGen2012)研究设计UmemuraS,etal.2013ASCOAbstract7512.全基因组测序蛋白突变193±129(51,633)个TP53/RB1/MYC家族三个中至少1个基因改变(拷贝数扩增与缺失)93.6%基因突变(扩增和缺失)(%)驱动基因(1/3)TP5376.6RB142.6MYC12.8PTEN4.3CREBBP4.3EP3004.3SLIT24.3MLL4.3CCNE18.5SOX22.1亚洲小细胞肺癌患者全基因组分析UmemuraS,etal.2013ASCOAbstract7512.最近报告原发灶样本驱动基因分析的研究本研究(n=51)Peifer(n=27)Rudin(n=30)Perfer+Rudin+本研究(n=108)M+(%)M+(%)M+(%)TP534180.424259083.3RB12141.218175651.8SLIT223.95298.3CREBBP35.94076.5MLL23.94065.6EP30023.93165.6PTEN23.92265.6COBL12.02143.7EPHA700.02132.8UmemuraS,etal.2013ASCOAbstract7512.研究结论•亚洲人群和非亚洲人群SCLC患者基因组间没有明显差异；并且对转移性SCLC患者活检样本再次测序，以进一步评估与我们结果的相关性UmemuraS,etal.2013ASCOAbstract7512.临床分期•1973年VASOG（退伍军人外科管理小组）局限期：同侧肺、肺门、纵隔、锁骨上淋巴结，同侧胸水、对侧纵隔淋巴结广泛期：超出上述范围，心包积液、双侧胸腔积液•TNM分期（同NSCLC）目前也用于SCLC的分期I期：aT1N0M0bT2N0M0II期：aT1N1M0bT2N1M0，T3N0M0III期：aT3N1M0，T1-3N2M0b任何TN3M0，T4任何NM0IV期；任何T、任何N、M1临床诊断•完整的病史和体格检查•胸部X-线片和胸部CT•气管镜检查•腹部B超或腹部CT•全身骨同位素扫描•脑CT•单侧或双侧骨髓穿刺•肿瘤标志物：NSE、CEA、LDH、AKP等内容纲要•小细胞肺癌概况•小细胞肺癌的治疗手术化疗联合放化疗靶向治疗老年小细胞肺癌内容纲要•小细胞肺癌概况•小细胞肺癌的治疗手术化疗联合放化疗靶向治疗老年小细胞肺癌手术•对于不到5%的仅限于肺实质内的早期患者考虑手术治疗内容纲要•小细胞肺癌概况•小细胞肺癌的治疗手术化疗联合放化疗靶向治疗老年小细胞肺癌化疗•化疗是SCLC主要的治疗方式－目前推荐的一线化疗方案主要是联合化疗方案－化疗药物同时应用优于序贯应用－剂量要足－短间歇、序贯性强－强化剂量优于标准剂量－周期性交替方案优于单一方案－综合其他疗法一线化疗含铂两药联用一线治疗ED-SCLC伊立替康替代依托泊苷•日本JCOG9511研究设计•样本量：计划入选患者230人，由于中期分析差异已有显著性，故实际纳入154例患者NodaKet.al.NEnglJMed,2002;346(2):85-91研究结果NodaKet.al.NEnglJMed,2002;346(2):85-91毒性和结论NodaKet.al.NEnglJMed,2002;346(2):85-91研究结论：IP较EP方案：－提高有效率－延长3个月生存期－2年生存率显著提高毒性反应含铂两药联用一线治疗ED-SCLC伊立替康替代依托泊苷•2006北美研究设计顺铂60mg/m2D1/依托泊苷120mg/m2D1-3Q3wN=110顺铂30mg/m2D1,8/伊立替康65mg/m2D1，8Q3wN=221随机分组2:1未经治疗SCLCED首要终点OS次要终点RRTTP安全性HannaNet.al.JClinOncol2006;24:2038-2043试验结果IP(伊立替康+顺铂)EP(依托泊苷+顺铂)有效率4843.6中位生存时间(月)9.310.2中位无进展生存时间(月)4.14.61年生存率(%)3536.1HannaNet.al.JClinOncol2006;24:2038-2043TTPOS毒性、剂量比较和结论HannaNet.al.JClinOncol2006;24:2038-2043•结论：本试验结果与JCOG试验有差异可能因为不同试验方案和治疗时间，或者是患者的药物基因学和患者特征差异含铂两药联用一线治疗ED-SCLC伊立替康替代依托泊苷2009SWOGS0124研究设计顺铂80mg/m2D1/依托泊苷100mg/m2D1-3Q3wN=327顺铂60mg/m2D1/伊立替康60mg/m2D1,8,15Q4wN=324随机分组2:1未经治疗ED-SCLCLaraJrPNet.alJClinOncol2009；27:2530–2535研究终点OSORRPFS基线特征LaraJrPNet.alJClinOncol2009；27:2530–2535研究说明•研究终点：ORR、PFS、OS•注册的610例病人按照提出的90%功效计算，发现在中位生存提高30%有显著性意义（P=0.025）•药物基因组研究•病人的基因型通过PCR确定•采用logistic回归模型评估基因型和毒性的关系LaraJrPNet.alJClinOncol2009；27:2530–2535研究结果LaraJrPNet.alJClinOncol2009；27:2530–2535PFSOS毒性反应LaraJrPNet.alJClinOncol2009；27:2530–2535药物基因组学分析——SNPs•ABCB1基因多态性与≥3级的IP治疗相关腹泻有关－OR：3.9(1.1-13.8;P=0.01)•ABCB1和UGT1A1基因多态性与≥3级的中性粒细胞减少和腹泻有关－ABCB1OR：5.0(1.2-22.9;P=0.03)－UGT1A1OR：7.6(0.9-63;P=0.06)•基因多态性与治疗结果无关LaraJrPNet.alJClinOncol2009；27:2530–2535研究结论•IP和EP方案治疗美国广泛期SCLC患者在ORR和OS上没有差异•与日本JCOG9511结果不同，没有证明IP优于EP－S0124和JCOG研究的结果不同可能与药物基因组差异相关－JCOG9511中，由于中期分析提前终止研究可能对最终结果有影响（计划入组230，实际入组154例）LaraJrPNet.alJClinOncol2009；27:2530–2535•小结：伊立替康替代依托泊苷治疗ED-SCLC不同临床试验结果相悖－样本量过小，中期停止分析(JCOG)－患者特征、种族、药代动力学差异－不同给药方案含铂两药联用一线治疗ED-SCLC口服依托泊苷/卡铂vs伊立替康/卡铂•试验设计卡铂AUC4D1/口服依托泊苷120mg/m2D1-5Q3wN=104卡铂AUC4D1/伊立替康175mg/m2D1Q3wN=105随机分组1:1未经治疗SCLCEDHermesA,etal.JClinOncol2008;26:4261–4267首要终点OS次要终点QoLCR率研究结果HermesA,etal.JClinOncol2008;26:4261–4267OSP=0.02——卡铂/伊立替康——卡铂/口服依托泊苷伊立替康/卡铂延长ED-SCLC患者生存，生活质量评分更好毒性•常见3/4级毒性•3/4级血液学毒性HermesA,etal.JClinOncol2008;26:4261–4267含铂两药联用一线治疗ED-SCLC口服拓扑替康替代依托泊苷•研究设计顺铂80mg/m2D1/依托泊苷100mg/m2D1-3Q3wN=395顺铂60mg/m2D5/口服拓扑替康1.7mg/m2/D1-5Q3wN=389随机分组1:1未经治疗SCLCEDEckardtJR,et.alJClinOncol2006；24:2044–2051含铂两药联用一线治疗ED-SCLC口服拓扑替康替代依托泊苷OS(ITT)TTP(ITT)EckardtJR,et.alJClinOncol2006；24:2044–2051毒性非血液学毒性3/4级血液学毒性疗效与耐受性相似，口服治疗更为简便EckardtJR,et.alJClinOncol2006；24:2044–2051含铂两药联用一线治疗ED-SCLC培美曲塞/卡铂vs伊立替康/卡铂Socinski.MAetal.JClinOncol2009；27:4787-4792.OSPFS含铂三种药物联合一线治疗ED-SCLC紫杉醇/依托泊苷/顺铂vs依托泊苷/顺铂Niell.HB,etal.JClinOncol2005；23:3752-3759Failure-freesurvivalOS毒性3/4级非血液学毒性3/4级血液学毒性Niell.HB,etal.JClinOncol2005；23:3752-3759致死性毒性依托泊苷/顺铂化疗增加紫杉醇不延长生存，且毒性反应不可耐受Niell.HB,etal.JClinOncol2005；23:3752-3759含铂两药联用一线治疗ED-SCLC分剂量依托泊苷/顺铂vs依托泊苷/卡铂卡铂AUC5D1/依托泊苷80mg/m2D1-3Q3wN=110顺铂80D1-3/依托泊苷80mg/m2D1-3Q3wN=110随机分组1:1未经治疗ED-SCLC70PS=3or≥70PS0-2Okamoto.H,etal.BritishJournalofCancer2007;97,162–169首要终点OS试验设计PFSOSOkamoto.H,etal.BritishJournalofCancer2007;97,162–169含铂两药联用一线治疗ED-SCLC分剂量依托泊苷/顺铂vs依托泊苷/卡铂毒性反应Okamoto.H,etal.BritishJournalofCancer2007;97,162–169老年患者≥70PS0-2OS分剂量依托泊苷/顺铂方案适用于老年患者Okamoto.H,etal.BritishJournalofCancer20