无菌医疗器械生产质量管理(PPT81页)

无菌医疗器械生产质量管理国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心王延伟主要讲解内容一、无菌医疗器械简介二、常用无菌医疗器械的主要性能指标三、医疗器械管理规范无菌医疗器械实施细则简介四、无菌医疗器械质量管理相关标准一、无菌医疗器械简介（一）相关术语无菌：无存活微生物的状态。灭菌：用以使产品无存活微生物的确认过的过程。消毒：是指杀灭病原微生物或有害微生物，将其数量减少到无害化程度。无菌加工：在受控的环境中进行产品容器和（或）装置的无菌灌装。该环境的空气供应、材料、设备和人员都得到控制，使微生物和微粒污染控制到可接受水平。初包装：与产品直接接触的包装。一、无菌医疗器械简介（二）无菌医疗器械分类（为便于解释,按使用形式划分）植入性无菌医疗器械•有源•无源（按材料划分为）金属材料医用高分子材料（人工脏器、整形材料及人工器官）陶瓷材料复合材料衍生材料组织工程一次性使用无菌医疗器械（按品种划分为）•输液（血）、注器具•医用导管•卫生敷料其它一、常用无菌医疗器械简介（三）无菌医疗器械的基本要求1、灭菌•主要为环氧乙烷气体灭菌、辐照灭菌和湿热灭菌。2、初包装•初包装若无特殊说明，一旦被打开就要立即使用。初包装要求不借助于工具便能打开，并留下打开过的迹象。3、标识•包装上一般要有产品标准中规定的生产信息、使用信息。另外还要有法规所要求的信息(如注册证号)。这些信息要求清晰、正确、完整。4、性能要求二、常用无菌医疗器械性能要求及相关标准1、人工脏器2、整形材料3、一次性使用输液、输血、注射器具4、一次性卫生敷料5、各种医用导管6、无菌医疗器械质量检验相关标准（见附件）二、常用无菌医疗器械性能要求及相关标准1、人工器官具有良好的生物安全性和生物相容性化学稳定性。化学试验包括对材料本身的试验及其浸提物的试验。要有良好的物理机械性能。二、常用无菌医疗器械性能要求及相关标准2、整形材料•有良好的生物相容性；•有一定的柔软性并保持一定强度；•容易加工成所要求的复杂形状；耐水、耐汗、耐唾液、耐溶剂，并有一定的耐热和耐寒性；•易染色；•质轻并易于清洗。二、常用无菌医疗器械性能要求及相关标准3、一次性使用输液、输血、注射器具材料要求及标准（附表1）GB15593《输血（液）器具用软聚氯乙烯塑料》YY0242《医用输液、输血、注射器用聚丙烯专用料》YY114《医用输液、输血、注射器用聚乙烯专用料》标准的原料，•产品技术要求及标准（附表2）二、常用无菌医疗器械性能要求及相关标准一次性使用塑料血袋为例（GB14232.1《人体血液及液成分袋式塑料容器第1部分：传统型血袋》)：1、灭菌塑料血袋应经过高压蒸汽灭菌或其他确认过的方法灭菌；灭菌方法不应对塑料血袋的材料及其内装液产生不良影响，且不使各连接处松动、塑料材料热合强度下降和塑料血袋产生明显变形。2、热原塑料血袋不应对血液及血液成分的疗效产生不良作用，不应释放出能产生热原反应的物质二、常用无菌医疗器械性能要求及相关标准一次性使用塑料血袋为例（GB14232.1《人体血液及液成分袋式塑料容器第1部分：传统型血袋》)：生物学评价按GB/T16886.1规定进行。应考虑评价的项目包括细胞毒性、致敏、皮内反应、急性全身毒性、热原、血液相容性等。微生物不透过性塑料血袋应不透过微生物抗泄漏充水至公称容量并将其密封，在370℃下离心，在(23士5)℃下，挤压不泄漏；对于软聚氯乙烯(PVC)血袋，在4℃下重复上述试验。热稳定性塑料血袋充水至公称容量的一半，塑料血袋应能承受缓慢冷冻至一80℃的低温环境，贮存24h，随后浸人(37士2)℃的水浴中60min，然后再恢复至室温，塑料血袋应仍能经离心、挤压不、泄漏。微粒污染塑料血袋的生产应避免微粒污染。二、常用无菌医疗器械性能要求及相关标准一次性使用塑料血袋为例（GB14232.1《人体血液及液成分袋式塑料容器第1部分：传统型血袋》)：化学性能•材料化学性能灼烧残渣•溶出物化学性能性状：pH值：还原物质：氯化物：重金属：不挥发物（蒸发残渣）：紫外吸光度：醇溶出物：二、常用无菌医疗器械性能要求及相关标准4、一次性卫生敷料主要产品•医用脱脂棉、外科纱布敷料、一次性使用产包、一次性使用手术衣、一次性使用手术帽、一次性使用手术口罩、一次性使用防护服、一次性使用防护口罩、各种生物敷料等主要性能要求及标准（附表3）•以一次性手术衣为例阻微生物穿透（干态-湿态）洁净度（微生物-微粒物质）落絮阻液体穿透胀破强度（干态-湿态）拉伸强度（干态-湿态）二、常用无菌医疗器械性能要求及相关标准5、各种医用导管血管内导管•主要产品和相关标准（附表4）体外循环管路及透析装置•主要产品和相关标准穿刺用导管及各种插管、引流管•主要产品和相关标准（附表5）三、无菌医疗器械实施细则简介主要内容（1+x）通用要求（1）适应于所有医疗器械专用要求（x）适应于无菌医疗器械•生产环境（洁净区及其控制）•工艺用水和工艺用气•洁净区内设备和设施•灭菌及其确认或无菌加工•其他要求：初包装、动物源性材料、菌检、留样等《无菌医疗器械实施细则》文本结构第一章总则第二章管理职责第三章资源管理人力资源、基础设施生产环境(洁净区)要求工艺用水和工艺用气要求第四章文件与记录第五章设计和开发第六章采购•动物源材料、初包装要求第七章生产管理产品实现的过程控制洁净区内设备设施要求灭菌过程要求无菌加工第八章监视和测量•菌检、留样第九章销售和服务第十章不合格品控制第十一章顾客投诉和不良事件监测第十二章分析和改进第十三章附则术语、适应范围、执行相关法规和标准、不涉及条款附录洁净室设置原则注：正体为医疗器械通用要求；斜体为无菌医疗器械专用要求。第一条本实施细则制定的目的和依据目的•规范无菌医疗器械生产企业的质量管理体系依据•《医疗器械生产质量管理规范》第二条本实施细则的适应范围企业•第二类和第三类无菌医疗器械生产企业•设计开发、生产、销售和服务产品•通过最终灭菌的方法或•通过无菌加工技术•其上无任何形式的存活微生物的医疗器械；或•任何标称“无菌”的医疗器械。第三条无菌医疗器械生产企业要按本《实施细则》的要求建立和实施质量管理体系，并保持其有效性对于已建立了质量管理体系的企业，按本《实施细则》的要求补充、完善质量管理体系，本《实施细则》所要求的内容在质量管理体系文件中都必须做出规定。在体系文件的编写依据中增加《规范》和本《实施细则》等文件。根据产品特点，合理确定不涉及条款。第八十八条无菌：无存活微生物的状态。灭菌：用以使产品无存活微生物的确认过的过程。消毒：是指杀灭病原微生物或有害微生物，将其数量减少到无害化程度。无菌加工：在受控的环境中进行产品容器和（或）装置的无菌灌装。该环境的空气供应、材料、设备和人员都得到控制，使微生物和微粒污染控制到可接受水平。初包装：与产品直接接触的包装材料。第八条对洁净区内操作和管理人员的培训凡是进入洁净区的人员都应进行个人卫生和微生物学基础知识、洁净技术方面的培训和考核。还应包括：•应懂得如何洗手和对手进行消毒。•应明了什么是不适当的活动，并尽量避免之。•应穿着适当的工作服，明白如何穿着洁净服或无菌服。通过培训建立起洁净、无菌、微粒、微生物、交叉污染等的概念和意识。对工作环境的要求若有可能对产品质量产生不利影响，应对工作环境条件做出定量或定性的规定•包括从原材料的购进（从提货或运输时）开始；到储存、生产加工过程、监视与测量，以及成品的贮存、运输等，直到将产品交付给客户为止。制定环境条件控制程序文件或作业指导书对环境条件的监视和控制•如果环境条件控制是个特殊过程还应对这个过程进行确认。第十条第十一条生产环境要求厂址选择时应考虑•所在地周围的自然环境和卫生条件良好，至少没有空气或水的污染源，宜远离交通干道、货场等。厂区的环境要求•厂区的地面、道路应平整不易起尘。宜通过绿化等减少露土面积或有控制扬尘的措施。垃圾、闲置物品等不应露天存放等，总之厂区的环境不应对无菌医疗器械的生产造成污染。厂区的总体布局合理性•不得对无菌医疗器械的生产区，特别是洁净区有不良影响；人流、物流宜分开。第十二条洁净生产区确定在洁净室（区）内生产的过程•分析、识别并确定在洁净室（区）内进行生产的过程，并在相关技术或工艺文件中作出标识。•*洁净室（区）的洁净度级别要符合“设置原则”要求。•“设置原则”未能覆盖的或不是单一用途的产品，其环境洁净度级别往产品相似、用途相同或相近上靠，遵循宜高不宜低的原则，就低必须验证。洁净室（区）静压差要求•不同级别洁净室（区）之间≥5Pa，洁净室（区）与室外≥10Pa•应有压差指示装置。•相同洁净室（区）间压差梯度合理：要求相对高的压差高一些，如果两个过程可能会有一定影响，怕受影响的高一些。洁净室（区）洁净度级别设置原则（附录中的八项内容）一、采用使污染降至最低限的生产技术，以保证医疗器械不受污染或能有效排除污染。倡导技术进步，建议用先进的生产技术。•先进的生产工艺、设备、工装和设施等。•在产品形成过程中尽量减少人为因素，最大程度地使产品不暴露在操作环境中，尽可能避免人与产品的直接接触。洁净室（区）洁净度级别设置原则二、植入和介入到血管内及需要在万级下的局部百级洁净区内进行后续加工（如灌装封等）的器械，不清洗零部件的加工，末道清洗、组装、初包装及其封口，不低于10000级。植入到血路或心脏内的器械，如：血管支架、心脏瓣膜、人工血管、起博电极、人工动静脉瘘管、血管移植物、体内药物释放导管和心室辅助装置等。介入到血路内的器械，如：各种血管内导管（如中心静脉导管）、支架输送系统等。洁净室（区）洁净度级别设置原则三、植入到人体组织、与血液、骨腔或非自然腔道直接或间接接触器械，（不清洗）零部件的加工、末道清洗、组装、初包装及其封口等，不低于100000级。植入到人体组织的器械，如：如起博器、药物给入器械、神经肌肉传感器和刺激器、人工肌腱、乳房植入物、人工喉、骨膜下植入物和结扎夹等。与血液直接接触的器械，如：血浆分离器、血液过虑器等。与血路上某一点接触，作为管路向血管系统输入的器械，其特点是间接地通过药液或血液与人体血路接触，如：一次性使用输液器、一次性使用输血器、一次性使用静脉输液针、延长器、转移器等。主要与骨接触的器械，如：矫形钉、矫形板、人工关节、骨假体、人工骨、骨水泥和骨内器械等。洁净室（区）洁净度级别设置原则四、与人体损伤表面和粘膜接触器械，（不清洗）零部件的加工、末道精洗、组装、初包装及其封口，不低于300000级。与损伤表面（伤口或其他损伤体表）接触器械，如：溃疡、烧伤、肉芽组织敷料或治疗器械、“创可贴”等。与粘膜或自然腔道接触器械，如：无菌导尿管、无菌气管插管等，其特点是不经穿刺或切开术进入体内的器械。洁净室（区）洁净度级别设置原则五、初包装材料生产环境的要求与无菌医疗器械的使用表面直接接触、不清洗即使用的初包装材料，宜遵循与产品生产环境的洁净度级别相同的原则，使初包装材料的质量满足所包装无菌医疗器械的要求。•如血管内导管、人工乳房、导尿管等的初包装材料。若初包装材料不与无菌医疗器械使用表面直接接触，不低于300000级。•如一次性使用输液器、一次性使用输血器、一次性使用无菌注射器等的初包装材料。洁净室（区）洁净度级别设置原则六、对于有要求或无菌加工灌装封，在10000级下的局部100级洁净区内。如血管支架的压握、涂药；血袋生产中抗凝剂、保养液的灌装封；液体产品的无菌制备和灌装；以及不能在其容器内进行最终灭菌的固体产品的无菌处理、传输和包装等。洁净室（区）洁净度级别设置原则七、洁净工作服清洗、干燥和穿洁净工作服室、专用工位器具的末道清洗与消毒的区域的空气洁净度级别可低于生产区一个级别。无菌工作服的清洗可在100000级洁净区内，但灭菌后的整理、贮存应在10000级洁净室（区）内。洁净工作服的清洗、整理最低为300000级洁净区。八、洁净室（区）空气洁净度级别表洁净度级别尘粒最大允许数／立方米微生物最大允许数≥0.5m≥5m浮游菌／立方米沉降菌／皿100级3,50005l1