99质子泵抑制剂

质子泵抑制剂晋城市人民医院杨李华质子泵抑制剂出现背景较早使用的抑酸剂是H2受体拮抗剂（H2RA），如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。这些在20世纪80年代普及的药物，在当时被认为可以提供安全、有效的抑酸作用。然而不久就发现，由于影响H2受体的因素较多，患者个体的差异性较大，在用H2受体拮抗剂治疗消化性溃疡时易出现泌酸反跳现象和耐受性不佳等问题。到20世纪90年代，科学家将研究重点集中到了质子泵抑制剂（protonpumpinhibitor,PPI）上。PPI的优势在于它能够更直接地抑制胃酸分泌的最终环节，疗效显著优于其他抑酸剂，同时解决了耐受性等诸多问题。质子泵简介胃液中H+的最大浓度可达150mmol/L,比血液中H+的浓度高三、四百万倍。因此，壁细胞分泌H+是逆着巨大的浓度梯度进行的，需要消耗大量能量。泌酸所需的H+来自壁细胞浆内的水,水解离产生H+和OH-，借存在于壁细胞上分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶的作用，H+被主动地转运入小管腔内。壁细胞分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶又称质子泵（protonpump）或称酸泵，是能逆浓度梯度转运氢离子通过膜的膜整合糖蛋白。H+-K+交换是壁细胞质子泵区别于体内任何其它细胞上的质子泵的显著特征。PPI作用机制质子泵抑制剂（PPI）：干扰胃壁细胞的H+、K+-ATP酶的药物，能有效地抑制胃酸分泌，成为一代新型的抗溃疡药物。胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵驱动细胞内H+与小管内K+交换。PPI阻断了胃酸分泌的最后通道，与以往临床应用的抑制胃酸药物-H2受体拮抗剂相较，作用位点不同且有着不同的特点，即夜间的抑酸作用好、起效快，抑酸作用强且时间长、服用方便，所以能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。H2RA作用机制分泌胃酸的壁细胞上组胺受体属H2受体,与组胺结合后,活化的腺苷酸环化酶可使壁细胞内CAMP浓度升高,而cAMP进一步活化细胞上质子泵的H+、K+-ATP酶,分泌H+以对抗钾离子交换中大的浓度梯度。H2受体拮抗剂（西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等）竞争性和选择性地抑制组胺与H2受体结合,从而抑制细胞内cAMP浓度，使壁细胞分泌胃酸减少。PPI作用的靶位器官水平：胃细胞水平：壁细胞亚细胞水平：分泌小管分子水平：质子泵(H+、K+-ATP酶）分子基团：半胱氨酸残基(cys813,cys822)PPI发展史上市时间开发商化学名商品名1988瑞典阿斯利康奥美拉唑洛赛克1991日本武田兰索拉唑达克普隆1994德国百克顿泮托拉唑泰美尼克1997日本卫材雷贝拉唑波利特2000瑞典阿斯利康埃索美拉唑耐信2007韩国柳韩瑞伐拉赞Revaprazan2008韩国一洋艾普拉唑壹丽安2009日本武田右兰索拉唑DexilantPPI药物分类第一代质子泵抑制剂（奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑）主要经肝脏细胞色素P450酶系（cytochromeP450,CPY）中的同功酶CYP2C19和CYP3A4代谢。CYP2C19是质子泵抑制剂的主要代谢酶。PPI药物分类新一代质子泵抑制剂（艾普拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑）能不同程度地克服第一代质子泵抑制剂的某些缺陷、同时增强对酸相关疾病的治疗疗效。这些质子泵抑制剂的主要特点包括：①临床抑酸效果更好；②抑酸作用起效快；③昼、夜均可维持较高的抑酸水平，防止夜间酸突破（nightacidbreakthrough,NAB）；④疗效确切、个体差异小；⑤与其他药物间的相互影响少；⑥不良反应少。夜间酸突破（NAB）夜间酸突破（nightacidbreakthrough,NAB）是学者于1998年提出,指在应用PPI的情况下夜间(当晚22时至次日早上8时)胃内pH＜4且持续时间超过60min的现象。发生机制：⒈夜间质子泵更新激活，逃逸质子泵抑制剂。⒉夜间睡眠期缺少相应的食物刺激，激活的质子泵少，而质子泵抑制剂仅对壁细胞上激活的质子泵产生抑制，而对未激活的则无作用，故质子泵抑制剂的抑酸作用降低。⒊夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多。夜间酸突破（NAB）负面影响：主要问题是使十二指肠溃疡难愈，尤其是诱发溃疡出血，并使根除幽门螺杆菌(HP)的药物疗效降低，延长愈合及根治时间，且可能引起病情反复。应对方法：奥美拉唑经临床观察表明，确有NAB现象，我国发生率可达20%左右，美国有报道称发生率为55%～69%，可能与人种不同有关。用于消化性溃疡及胃食管反流病的治疗时，为解决NAB，国外专家研究建议，在应用奥美拉唑的基础上，睡前加用雷尼替丁150mg，以求在不同环节同时抑酸，从而降低夜间酸突破现象的发生率。我国研究已证实这一建议是行之有效，值得提倡的。PPI药物特点简介共同特点：①在酸性胃液中很不稳定，与胃酸接触后易于分解，故口服制剂必须外裹保护膜后服用才有效；②均从肠道中被吸收，与食物同服会影响药物的吸收速率；③被小肠吸收后在肝脏内代谢，经尿排泄；④对幽门螺杆菌有抑菌作用，可能与其改变了幽门螺杆菌生存的内环境、进而增强了抗菌药物的杀菌作用有关。PPI药物特点简介各种PPI在最大抑酸强度上没有差别，但抑酸效应的维持时间上有差异。影响PPI临床疗效的决定因素：是抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度。优化PPI作用的主要途径：延长单次给药的抑酸持续时间。因会掩盖胃癌的症状，所以须先排除胃癌，方可给药。口服都是肠溶剂型，不可嚼服。PPI药物特点简介奥美拉唑1、奥美拉唑与质子泵有2个结合位点，可选择性、非竞争性的抑制质子泵。明显优于法莫替丁静脉注射，高效低毒、治愈率高、治愈时间短、耐受性好，是首例从处方药转为非处方药的质子泵抑制剂。（详见说明书）PPI药物特点简介兰索拉唑2、兰索拉唑与质子泵有3个结合位点，且亲脂性强，可迅速透过壁细胞膜起效。生物利用度比奥美拉唑提高30%。但是对溃疡愈合的质量更好，例如糜烂性食管炎。因在肾脏清除率较低，对肾脏影响最小。（详见说明书）PPI药物简介泮托拉唑3、泮托拉唑与质子泵的结合位点与奥美拉唑相同，但对质子泵有更高的选择性、壁细胞选择的专一性。生物利用度高并保持稳定、在肝脏内与细胞色素P450酶系的亲和力弱以及有第Ⅱ酶系统代谢途径，因而药物间的相互作用无或甚微。（详见说明书）PPI药物简介雷贝拉唑4、雷贝拉唑是部分可逆的质子泵抑制剂，比奥美拉唑起效快，可直接攻击HP，且非竞争性地、不可逆地抑制HP的尿素酶。与抗生素合用可达到更大的根除率。对于治疗消化性溃疡引起的疼痛和抑制幽门螺旋杆菌方面优于奥美拉唑。（详见说明书）PPI药物简介埃索美拉唑5、埃索美拉唑是奥美拉唑的s-异构体，能在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，比奥美拉唑作用更强，在控制胃酸水平、减轻疼痛症状和促进愈合方面更有效。（详见说明书）PPI药物体内过程参数体内过程参数奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑达峰时间（h）0.5~3.521.1~3.12~51~2生物利用度（%）40~5080~90775289重复给药后食物的影响延迟吸收延迟吸收延迟吸收延迟吸收延迟吸收蛋白结合率（%）95979896.397血浆半衰期（h）0.5~11.511~21~1.4肾清除率（%）7714~23（肾影响小）71~809080代谢途径肝肝肝（较少经CYP2C19）肝（较多经CYP3A4）肝药物相互作用较少PPI的药物相互作用质子泵抑制剂由于抑制胃酸分泌，使胃内PH发生改变，因而影响一些弱酸性或弱碱性药物的吸收。另外，由于质子泵抑制剂主要通过肝药酶CPY450代谢，因而影响经CYP450代谢药物的代谢，如奥美拉唑可增加咖啡因的代谢及减少苯妥英、华法林、卡马西平等的消除，由于苯妥英、华法林的治疗窗窄，因此合用时需要对病人进行血药浓度监测。又如CYP450诱导剂如利福平和CYP450抑制剂如地西泮、胺碘酮、大环内酯类、咪唑类抗真菌药等可影响质子泵的代谢，从而影响其血药浓度。