2药物的毒代动力学

第二章药物的毒代动力学2学习要求•掌握：药物体内过程的环节。首关消除的定义。药物代谢动力学重要参数及意义（生物利用度、半衰期、表观分布容积、稳态浓度）。药物毒代动力学的实验设计与实施。•熟悉：药物毒代动力学的研究目的和主要内容。药物在体内的过程（吸收、分布、代谢、排泄）及影响因素。•了解：房室模型和一级与零级消除动力学的概念3药物代谢动力学：在治疗剂量下，研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。描述药物或其代谢产物的基本药物动力学参数、特征与药效间的关系。主要用于指导临床合理和安全用药，也是药物临床前研究和临床研究重要组成部分。药物毒代动力学：在毒性试验条件下，研究大于治疗剂量的药物在毒理实验动物体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程及其随时间的动态变化规律，阐明药物或其代谢产物在体内的部位、数量和毒性作用间的关系。一、概念4第一节药物体内过程与毒性毒物分子的跨膜转运FreeBound组织器官体循环吸收生物转化排泄游离型结合型代谢物5（一）经胃肠道吸收是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自杀。如安眠药、有机磷等。一、吸收（absorption）吸收面积大(100m2)、停留时间长血流丰富，吸收转运快pH5～8，所有药物均有最佳吸收部位吸收方式：简单扩散为主主要在小肠，因为：吸收部位：6胃肠道各部位的吸收面积（m2）：直肠0.02大肠0.04-0.07胃0.1-0.2小肠1007影响药物经胃肠吸收的因素：•⑴药物方面制剂崩解时间、固体剂型的辅料、制剂在胃肠道中的稳定性、药物的晶体形态。•⑵胃肠道功能方面吸收环境的pH、胃排空时间、肠内转运时间、胃肠道的吸收表面积、胃肠的病理状态、胃肠道血流量。•⑶其他方面药物在胃肠中的相互作用、肠内的食物类型、肠内菌群对药物的代谢、首关消除作用。82、直肠给药（perrectum）：◆过去认为，直肠内给药可避开肝脏的首关消除。◆近年发现，近50％从直肠吸收的药物经痔上静脉通路入肝，受首过消除效应的影响。◆另外，直肠吸收表面积小（0.02m2），肠腔液体量少，pH为8.0左右，吸收反不如口服迅速和规则。◆优点，减少了药物对上消化道的刺激性。9药物理化性质（脂溶性、解离度、分子量等）药物剂型（液体＞固体剂；水剂＞混悬剂＞油剂；散剂＞片剂、丸剂、胶囊剂；缓释、控释剂）药物的制剂工艺★首过消除吸收环境影响口服药物的吸收的因素胃酸、排空stomachAcid微生物群microflora蠕动度motility消化酶digestiveenzymes稀释dilution内容物10胃肠道血液（二）经肺吸收气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸人给药(吸入麻醉)、喷雾给药(喷雾剂)，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。呼吸道表面积30～100M2，毛细血管网的总长度约2000km。鼻咽支气管肺泡毒物11（三）经皮肤吸收成人的体表面积约1.8平方米毒物通过皮肤吸收的途径1.单纯扩散（大部分亲脂性毒物）2.毛发区的毛囊吸收3.汗腺管吸收4.经破损皮肤部位吸收影响毒物通过皮肤吸收的因素1.毒物的性质和浓度2.皮肤的酸碱度、水分含量、面积和厚度。3.皮肤的解剖和生理特性（与年龄、种族和种属有关）12经皮给药(Transdermal)◆传统认为，只有脂溶性较强，且脂/水分配系数近似于1的药物比较容易通过皮肤吸收。◆经剂改后，药物中加入促皮吸收剂（月桂酸、氮酮(azone)、二甲基亚砜等），制成贴皮剂或软膏，可使许多药物都可经皮吸收，达到局部或全身疗效。如硝苯地平、雌二醇、芬太尼、硝酸甘油的缓释贴皮剂。后者用于预防心绞痛发作，每日只需贴皮一次。影响因素：接触面积、接触时间、皮肤的完整性以及环境的温湿度对经皮吸收有较大的影响。13（四）注射给药：⑴静脉注射给药(Intravenous)直接将药物注入血管，无吸收过程。吸收快--显效快；吸收多--作用强⑵肌肉注射、皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)吸收方式：脂溶扩散＋滤过→吸收快而全。脂溶扩散方式滤过方式有极少数药物（地西泮、苯妥英钠、地高辛等）注射给药的吸收速度或吸收量，反而会比口服给药差。14静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：吸入→舌下→直肠→肌注→皮下→口服→皮肤不同给药途径的吸收速度和吸收量15毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称为分布（distribution）。二、分布distribution（一）表观分布容积distributionvolume药物总量平衡后，体内毒物总量和血浆药物浓度之比。Vd非体内生理空间，因此也叫表观分布容积(Apparentvolumeofdistribution))/()(LmgCmgAVdA：体内药物总量C：平衡时血药浓度表观分布容积越大，血浓度越低，组织分布越广泛。161.药物与血浆蛋白结合（Proteinbinding）可逆、特异性低影响转运、无药理活性不同药物与血浆蛋白结合率不同药物与药物、药物与机体之间有竞争性（二）药物（毒物在组织中的储存/蓄积）靶器官常有蓄积现象，但部分药物靶器官以外的器官也存在蓄积现象，这些蓄积部位统称为贮存库（StorageDepot）。17unbound90mg10mgboundunbound90mg+5mg10mg-5mgbound95mgbound5mgunbound95mg–5mgbound5mg+5mgunboundsignificantnegligible+100%18与血浆蛋白结合率比较高的药物95%boundThyroxine甲状腺素Warfarin华法林Diazepam地西泮Frusemide呋塞米Heparin肝素Imipramine丙咪嗪90%but95%boundGlibenclamide格列本脲Phenytoin苯妥英Propranolol普萘洛尔SodiumValproate丙戊酸钠192.药物在肝脏和肾脏的储存肝脏细胞内的蛋白谷胱甘肽S-转移酶药物、毒物有机酸肝脏、肾脏中的金属硫蛋白金属离子药物蓄积203.药物在脂肪组织中蓄积高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥、DDT有机氯农药脂溶性药物虽然大量贮存在脂肪中，但不显示毒效应。但贮藏量若过饱和，则药物分布于其他部位。4.药物在骨骼组织蓄积含有氟、铅等金属的化合物21（三）体内生物膜屏障（membranebarriers)血脑屏障BloodBrainBarrier胎盘屏障Placentalbarriers血浆-脑细胞外液、脑脊液间的屏障。它们对大多数药物的通过具有真正重要屏障作用。指胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。它能将母体与胎儿的血液分开。对药物而言，胎盘屏障的通透性和一般毛细血管没有明显的区别。！至今还没有肯定胎盘在防止毒物从母体进入胚胎的特殊作用。22代谢（metabolism），药物在机体内发生化学结构的改变过程。是药物在体内消除的重要途径。三、生物转化Biotransformation1.药物代谢的部位肝脏：肝外部位：肠、肾、脑等24242.生物转化的主要过程Ⅱ相反应（PhaseⅡ）：Ⅰ相反应的产物通过与葡萄糖苷酸、硫酸、甲基、醋酸、谷胱甘肽和氨基酸等内源性辅因子(结合基团)进行化学结合反应(conjugation)，生成极性更高、更易于排泄的产物。Ⅰ相反应（PhaseⅠ）：通过氧化、还原、水解，引入或脱去一些基团(如-OH、-CH3、-NH2、-SH)，生成水溶性增高并适合于Ⅱ相反应的底物。25一种药物可有多种可能的代谢途径，产生多种生物学活性不同的代谢产物。药物的代谢是连续的步骤。可能经历几种Ⅰ相反应，之后可进行一种或几种Ⅱ相反应。代谢的结果可能是解毒，也可能是活化。代谢的能力是有限度的，且代谢反应的速率也可改变。3.生物转化的特点26●肝微粒体酶：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾等脏器中也有存在。可催化N、O-去烷基、环氧化、硫氧化、氮羟基化等反应。只催化能通过细胞膜的脂溶性药物代谢。●非微粒体酶：存在于细胞浆（醇脱氢酶、醛氧化酶）、线粒体（胺氧化酶）、血浆（酰胺酶、胆碱脂酶）。结构类似体内正常物质、脂溶性小、水溶性较大的药物。●肠道菌丛的酶系统：肠道中。使葡萄糖醛酸结合物发生酶促水解，形成肠-肝循环（enterohepaticcirculation）。4.主要的酶系统及部位27CYP2D6家族亚家族酶●细胞色素P450药物代谢酶系，CYP450是Ⅰ相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。28常见的肝药酶诱导剂•Phenytoin苯妥英•Phenobarbitone苯巴比妥•Carbamazepine卡马西平•Rifampicin利福平•Griseofulvin灰黄霉素•Chronicalcoholintake长期饮酒•Smoking吸烟29•Chloramphenicol氯霉素•Sodiumvalproate丙戊酸盐•Sulphonamides磺胺类药•Phenylbutazone保泰松•Isoniazid异烟肼•Amiodarone胺碘酮•Omeprazole奥美拉唑常见的肝药酶抑制剂四、排泄excretion药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程。排泄途径尿液粪便肺脏汗腺乳汁代谢成挥发性代谢物如同CO2,经由肺脏呼出。高度亲脂的污染物经由母亲的乳汁排泄具有重要的毒理学意义。311.经尿液排泄①绝大部分药物经肾脏排出体外②只有非与血浆蛋白结合的药物（分子量小于6000的化合物）可被肾小球滤过肾小管分泌：主动分泌如丙磺舒，同类药物之间有竞争性肾小管的重吸收：脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收（与药物本身的pKa、血和尿的pH有关）32•尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。（巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救）•意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。2.经其它途径排泄胃肠道及胆汁排泄肝肠循环33肠肝循环（enterohepaticcirculation)LiverDrug指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。34经肺排泄挥发性高的有机溶剂如乙醇等经唾液、汗腺排泄铅、砷等重金属和某些生物碱等经乳汁、头发排泄许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头发中。35第二节毒代动力学Toxicokinetics药物效应及不良反应与下列因素有关靶细胞中药物的浓度★血药浓度给药剂量因此，借助血药浓度的测定来反映靶细胞中药物量的变化是可行的。代谢动力学：描述不同剂量下药-时曲线的特征，用数学原理和方法研究目标物体内含量随时间变化的规律。36房室概念和房室模型：动力学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，其划分取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。一室模型(onecompartmentmodel)二室模型(twocompartmentmodel)中央室(centralcompartment)周边室(peripheralcompartment)一、经典动力学模型ClassicalTtoxicokinetics37一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室。三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分。38一房室模型（First-ordercompartmentmodel）药物吸收消除kt0teCC一室模型计算公式：39二房室模型二室模型药物中央室周边室吸收消除40二室模型计算公式：C=Aet+BetC:t时血浆药物浓度:分布速率常数:消除速率常数B相外延至纵轴的截距A实测浓度和相各相应t时浓度之差