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白蛋白生理药理作用最新进展药物的有效性药物的有效性：1）药效学2）药动学3）药剂学4）临床有效白蛋白的生化特征细胞内液细胞外液体液-约占人体体重60%40%组织间液15%血浆5%•蛋白质在血浆中含量远远高于组织间液•血浆总蛋白含量约为60-80g/L•其中，白蛋白含量约为35-50g/L（占血浆总蛋白的60%)白蛋白是细胞外液中含量最多的蛋白质白蛋白的生化特征白蛋白拥有灵活的三级结构,使其具有独特的物质结合转运功能•由585种氨基酸组成•分子量为66K•有利于结合转运功能的三级结构6个螺旋1个亚级结构1个亚级结构6个螺旋6个螺旋1个亚级结构1个亚级结构6个螺旋6个螺旋1个亚级结构1个亚级结构6个螺旋1个结构域1个结构域1个结构域三级结构两个亚级结构间通过脯氨酸残基提供的灵活环结构作相对移动,这有助于白蛋白结合各种物质Hepatology.2005;41(6):1211-1219(albumin032)白蛋白的生化特征•生理情况下，白蛋白主要以带一个自由硫氢基的还原形式存在（HSA-SH)，也称硫基白蛋白•HSA-SH含有许多带电的残基，如带正电的赖氨酸和精氨酸,带负电的羧酸盐白蛋白的还原和带电状态，赋予其更多的重要生理功能和治疗潜力Hepatology.2005;41(6):1211-1219(albumin032)白蛋白的代谢特征肝脏合成(12-14克/天)•不在肝脏内储存•由肝细胞直接分泌至窦状隙血液中血浆中白蛋白含量（35-50克/升；约140克/50Kg体重)•每天约4%的白蛋白被降解（约12-14克/天）•肝脏功能、血管内外容量不影响白蛋白分解分解途径：肠粘膜和肝脏分解代谢、肾脏排泄白蛋白的半衰期约17-19天，在发挥生理/治疗功能时作用更持久白蛋白的生理功能维持胶体渗透压其他被忽视的重要功能1.物质结合和转运2.协调血管内皮完整性及通透性3.抗氧化作用4.抗炎作用5.调节凝血6.损伤修复……白蛋白的生理功能-维持胶体渗透压小动脉小静脉血流方向控制血管内外液体交换的因素有效胶体渗透压(COP)有效静水压(HP)血浆胶体渗透压-)组织间液胶体渗透压血管内流体静压-)组织间液流体静压取决于血浆蛋白（尤其是白蛋白）的浓度取决于血管内血压以及组织压力白蛋白的生理功能-维持胶体渗透压生理情况下白蛋白不能从毛细血管壁滤出水分子和晶体成分（如无机盐类）可以自由地出入毛细血管内外血浆白蛋白浓度明显大于组织间液浓度血浆白蛋白维持70-80%有效胶体渗透压每克白蛋白可产生5.5mmHg胶体渗透压(球蛋白仅产生1.4mmHg胶体渗透压）1克白蛋白约可以从组织间液中回收18ml液体血浆组织间液白蛋白的生理功能-维持胶体渗透压5%白蛋白溶液-等渗性白蛋白•胶体渗透压=同体积血浆COP•血管内外液体交换收支平衡•血管内扩容量=白蛋白输入量20%/25%白蛋白溶液-高渗性白蛋白•胶体渗透压=同体积血浆COP*4倍/5倍•组织间液回收入血管内液体血管内滤出量•血管内扩容量=白蛋白输入克数*18ml/克1.物质结合和转运白蛋白可以结合和转运的物质2:脂肪酸临床意义:作为脂肪乳剂的载体参与营养支持治疗药物制剂临床意义:参与药物(如抗生素)的疗效发挥和体内代谢代谢产物临床意义:去除毒性代谢产物的“解毒剂”(新生儿溶血病,肝功能衰竭等)金属离子临床意义:通过与金属离子(如铁和铜)的结合来抑制金属催化的促氧化/过氧化损伤X线衍射晶体图证实,白蛋白上有七个位点可以结合人体必需不饱和脂肪酸1⑦①②③④⑤⑥1.JMolBiol.2001;314(5):955-9602.Hepatology.2005;41(6):1211-1219(albumin032)2.协调血管内皮完整性及通透性ContrastingEffectsofColloidandCrystalloidResuscitationFluidsonCardiacVascularPermeability-胶体和晶体复苏溶液对心血管通透性作用的对照研究Anesthesiology.2006;104:1223-1231(albumin024)研究设计体外A组B组脱“多糖-蛋白质复合物(EG)”(EndothelialGlycocalyx)处理不同胶体/晶体复苏液体灌注20分钟断流不同胶体/晶体液体再次灌注-晶体溶液:0.9%NaCl溶液-胶体溶液:5%白蛋白溶液6%HES130/0.4(万汶®)观察点:-血管内液体漏出量-血管内皮表层完整性-组织水肿情况0.9%NaCl0.9%NaCl(脱EG处理)6%HES130/0.4(脱EG处理)6%HES130/0.45%白蛋白溶液(脱EG处理)5%白蛋白溶液灌注压(cmH2O)血管漏出液形成率#####*****#P0.05生理盐水组(脱/不脱EG处理)vs5%白蛋白(脱EG处理)或vs6%HES(脱EG处理)*P0.055%白蛋白组vs所有其他组(l/min)•A组:血管漏出量受灌注压力影响0.9%NaCl6%HES5%白蛋白•B组(脱EG处理):血管漏出量受灌注压力影响0.9%NaCl6%HES5%白蛋白•脱EG处理后,白蛋白组和HES组的灌注压对血管漏出量的影响增大;生理盐水组没有任何改变ContrastingEffectsofColloidandCrystalloidResuscitationFluidsonCardiacVascularPermeability断流前灌注观察结果Anesthesiology.2006;104:1223-1231(albumin024)###时间(分钟)时间(分钟)漏出液中胶体浓度%标准化每分钟胶体漏出量mg/min####6%HES130/0.4(万汶)5%白蛋白#P0.05断流前灌注观察结果•A组(无脱EG处理):对血管漏出液的胶体浓度和含量分析显示,5%白蛋白的漏出量明显低于6%HES130/0.4,提示对于EG完整的血管内皮,白蛋白较人工胶体更少漏出至血管外ContrastingEffectsofColloidandCrystalloidResuscitationFluidsonCardiacVascularPermeabilityAnesthesiology.2006;104:1223-1231(albumin024)0.9%NaCl0.9%NaCl(脱EG处理)6%HES130/0.4(脱EG处理)6%HES130/0.45%白蛋白溶液(脱EG处理)5%白蛋白溶液断流后再灌注时间(分钟)平均灌注压下每分钟形成漏出液量#P0.055%白蛋白vs所有经脱EG处理组#####l/min/cmH2O•A组:灌注压相同情况下,每分钟形成漏出液量0.9%NaCl6%HES5%白蛋白•B组(脱EG处理):灌注压相同情况下,每分钟形成漏出液量同样0.9%NaCl最多,5%白蛋白最少•组间比较,只有EG完整的5%白蛋白组持续保持极低的漏出水平,并与所有脱EG组存在统计学显著差异ContrastingEffectsofColloidandCrystalloidResuscitationFluidsonCardiacVascularPermeability断流后再灌注观察结果Anesthesiology.2006;104:1223-1231(albumin024)心肌组织间隙血管腔心肌组织间隙血管腔心肌组织间隙血管腔5%白蛋白6%HES130/0.40.9%NaCl高倍电子显微镜(×3654)照片ContrastingEffectsofColloidandCrystalloidResuscitationFluidsonCardiacVascularPermeability断流后再灌注后观察结果•高倍电镜照片证实,5%白蛋白血管灌注后组织间隙密度最高(提示无水肿存在),6%HES血管灌注和0.9%NaCl血管灌注后组织间隙密度降低,(提示有水肿存在)Anesthesiology.2006;104:1223-1231(albumin024)2.协调血管内皮完整性及通透性ContrastingEffectsofColloidandCrystalloidResuscitationFluidsonCardiacVascularPermeability-胶体和晶体复苏溶液对心血管通透性作用的对照研究Anesthesiology.2006;104:1223-1231(albumin024)+----------1.EG是血管内皮表层的重要组成部分,内含许多带负电的基团(如硫酸盐)EG2.白蛋白含有带正电的残基(赖氨酸和精氨酸)3.EG吸附白蛋白后共同形成血管内皮表层(ESL)-防止液体漏出血管外的重要屏障*人工胶体不参与ESL的构成，因此防止液体漏出至血管外的作用远次于白蛋白*晶体溶液进出血管内外不受ESL的限制结论白蛋白3.抗氧化作用结合和转运具抗氧化剂作用的物质(胆红素和NO),提供支持性抗氧化作用清除炎性细胞衍生的氧化剂(过氧化物和次氯酸),减少氧化应激反应结合金属离子(铜、铁、钒、钴、镍)，减少其催化的过氧化损伤反应白蛋白可以通过多种途径减少体内损伤性氧化反应，发挥抗氧化保护，极大程度地维护了危重症患者体内内环境的平衡Hepatology.2005;41(6):1211-1219(albumin032)无明显中性粒细胞活化反应，提示存在抗炎作用中性粒细胞活性显著增高，提示存在促炎性反应4.抗炎作用出血性休克模型右旋糖苷406%HES乳酸林格氏液新鲜全血人血白蛋白研究证实，白蛋白通过调节炎症细胞的信号表达而发挥抗炎作用，可以有效减低危重症患者的炎性损伤(如肺损伤)Resuscitation.2004Jan;60(1):91-95.调节凝血-16%-14%-12%-10%-8%-6%-4%-2%0%（P=0.0001）-35%-30%-25%-20%-15%-10%-5%0%白蛋白组无管道涂层组肝素涂层组血小板计数绝对下降百分比％60例心脏手术患者随机对照研究分析15%白蛋白3%HES79例CPB手术患者对照研究分析2（P0.02）白蛋白用作体外循环手术预充液的原理：在循环管道上形成涂层减少血小板的接触激活保护循环中血小板数量减少术后出血研究证实“每100ml预充液中加入0.0375g白蛋白即可对血小板起保护作用2”1.Perfusion.1999May;14(3):195-200.2.MichaelEetal.colloidchoicesinthecardiovascularsurgerypatient.acme/cpe/cemonograph;20026.损伤修复血浆蛋白（50%以上为白蛋白）组织蛋白（组织修复）氮代谢障碍1.在组织损伤(如手术伤口)等情况下，白蛋白可以作为氮源为组织修复提供营养2.此外，脑外科研究发现：“当血脑屏障破坏后，血浆中白蛋白可直接与星形细胞接触，诱导星形细胞移行至脑血管损伤区，不断分裂增殖形成胶质疤痕而修复血脑屏障1,2”1.实用神经疾病杂志2004年11月第7卷第6期：12-132.Proc.Nalt.Acad.Aci.1995;92:1426-1430(albumin035)小结：白蛋白的生理功能维持胶体渗透压其他被忽视的重要功能1.物质结合和转运2.协调血管内皮完整性及通透性3.抗氧化作用4.抗炎作用5.调节凝血6.损伤修复……5%白蛋白25%白蛋白5%-等渗性白蛋白溶液渗透压与正常生理血浆相等扩容同时不影响组织间液量类似生理血浆，对组织器官内环境恒定无影响适用范围：1.血管内容量低且血管外容量正常2.脏器功能不全（如心功能不全）3.移植器官灌注、体外循环预充、血浆置换（人工肝)等25%-高渗性白蛋白溶液渗透压是正常生理血浆的5倍扩容同时削减组织间液量高浓度白蛋白，物质结合和转运作用更快更强适用范围：1.血管内容量低且血管外容量高(组织水肿)2.毒性代谢产物堆积(高胆红素血症、肝衰等)3.急性中毒非特异性解毒剂5%白蛋白在危重症的应用25%白蛋白在危重症