33抗精神失常药

第15章抗精神失常药信阳农业高等专科学校教学目标1.掌握氯丙嗪的作用、临床应用、不良反应及注意事项。2.熟悉氟奋乃静、三氟拉嗪、氟哌啶醇、碳酸锂等药物的作用特点和临床应用。3.了解其他抗精神失常药的作用特点和临床应用。概述精神失常是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病，表现为情感、思维和行为异常。根据临床症状不同可分为:精神分裂症躁狂症抑郁症焦虑症疯狂的老鼠抗精神失常药的分类吩噻嗪类氯丙嗪抗精神病药硫杂蒽类氯普噻吨丁酰苯类氟哌啶醇其它药五氟利多抗躁狂药碳酸锂抗抑郁药米帕明氟西汀抗焦虑药苯二氮卓类丁螺环酮第一节抗精神病药抗精神病药主要用于精神分裂症,又称抗精神分裂症药，对躁狂抑郁症也有一定疗效。【药物分类】1.吩噻嗪类氯丙嗪2.硫杂蒽类氯普噻吨3.丁酰苯类氟哌啶醇4.其他类五氟利多一、吩噻嗪类包括氯丙嗪及其衍生物。目前国内常用的有氯丙嗪、氟奋乃静、三氟拉嗪等,其中氯丙嗪应用最广,为本类的代表药。作用机制•精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（DA）过多有关HOHONH2本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能，从而发挥其抗精神病的作用。同时也导致了锥体外系的副反应。多巴胺能神经通路及主要功能黑质－纹状体DA通路调控锥体外系运动功能中脑－皮层DA通路调节认知、思想、感觉、理解、推理能力中脑－边缘叶DA通路调控情绪和感情表达活动结节－漏斗DA通路调控垂体激素分泌、体温调节延髓化学感受区调控呕吐反应(chlorpromazine)又名冬眠灵——中枢性多巴胺受体阻断药SNCl(CH2)3N(CH3)2氯丙嗪【药理作用】为多巴胺受体阻断药，同时对a受体和M受体也有阻断作用,作用广泛而复杂。1.中枢神经系统(1)镇静安定作用(2)抗精神病作用(3)镇吐作用镇吐作用强，对各种原因引起的呕吐(除晕动病、胃肠道刺激呕吐外)有效。(4)抑制体温调节阻断结节-漏斗通路的多巴胺受体,抑制下丘脑体温调节中枢,使体温调节失灵,体温随环境温度变化而变化。(5)加强中枢抑制药的作用可加强全身麻醉药、镇静催眠药、镇痛药、乙醇的作用。正常人口服治疗量氯丙嗪表现为情绪安定,感情淡漠,对周围事物反应性降低,在安静环境下能诱导入睡,但易被唤醒,加大剂量不引起麻醉。机制:阻断脑干网状结构上行激活系统外侧部的a受体,抑制特异性感觉传入冲动沿侧支向网状结构传导,使大脑皮质兴奋性降低。精神病患者服药后,在不引起过分镇静的情况下,可迅速控制兴奋、躁动等症状，继续用药可使幻觉、妄想、躁狂及精神运动性兴奋逐渐消失,情绪安定、理智恢复、生活自理.机理：小剂量阻断延髓催吐化学感受区D2受体.大剂量直接抑制呕吐中枢降温特点:作用与机体所处周围环境温度有关：低温环境下,可使体温降至正常以下(34℃)；炎热环境下,体温升高。不但能降低发热者体温,也能降低正常体温(配合物理降温)。2.自主神经系统(1)阻断a受体可翻转肾上腺素的升压作用,同时抑制血管运动中枢和直接扩张血管。血压下降，但易产生耐受性，不宜用于高血压的治疗。氯丙嗪引起的低血压不能用肾上腺素急救。(2)阻断M受体大剂量可引起口干、便秘、视力模糊。3.内分泌系统阻断丘脑下部结节一漏斗通路的D2受体，从而影响内分泌系统，导致:（1）催乳素分泌增加，可致乳房肿大、溢乳，乳癌患者不宜使用。（2）抑制促性腺激素分泌，因而可抑制性周期，延迟排卵和引起停经。（3）抑制生长激素释放，可用于巨人症；抑制促皮质激素分泌，使肾上腺皮质激素分泌减少。【临床应用】1.治疗精神病主要用于治疗各型精神分裂症不能根治2.止吐和治疗顽固性呃逆对晕动病呕吐无效3.人工冬眠配合物理降温，使体温降至正常以下，产生冬眠深睡状态，称人工冬眠。冬眠合剂氯丙嗪哌替啶异丙嗪配合物理降温人工冬眠体温基础代谢耗氧量对各种病理刺激的反应降低提高对缺氧的耐受力用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥、甲亢危象、妊娠毒血症等的辅助治疗。不良反应1.一般反应(1)M受体阻断症状口干、便秘、视力模糊、眼压增高(2)a受体阻断症状体位性低血压、心动过速(3)中枢抑制症状嗜睡、淡漠、乏力等(4)内分泌症状长期用药有乳房肿大、闭经及生长减慢等内分泌紊乱症状。2.锥体外系反应(1)急性锥体外系运动障碍表现以下三种形式:帕金森综合症最常见，表现为肌张力增高,面容呆板,肌肉震颤、运动困难、流涎及吞咽困难急性肌张力障碍表现为强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸困难静坐不能坐立不安、反复徘徊机制：阻断黑质一纹状体DA受体，胆碱能神经功能相对占优势所致。一般减量或停药后以上症状可消失,也可用中枢性抗胆碱药(东莨菪碱)缓解,但不能用左旋多巴治疗。(2)迟发生运动障碍是一种特殊而持久的运动障碍，较少见。长期用药后出现，停药后不消失。若早期发现，及时停药，部分患者可恢复。中枢抗胆碱药反加重症状。原因：长期阻断突触后DA受体，使该受体向上调节。3.其他：常见皮疹、皮炎、微胆管阻塞性黄疸、粒细胞减少4.急性中毒:一次吞服超大剂量(1～2g)可出现昏睡、心动过速、血压下降甚至休克，应立即对症治疗。抢救时升压药物宜用NA而禁用AD表现为不自主有节律刻板运动，出现口-舌-颊三联症，如吸吮、舔舌、咀嚼等禁忌症癫痫病史严重肝功能不全昏迷冠心病(易诱发猝死)伴有心血管疾病老年患者慎用。其他吩噻嗪类奋乃静（perphenazine）氟奋乃静(fluphenazine)三氟拉嗪（trifluoperazine)硫利达嗪(thioridazine)吩噻嗪类抗精神病药作用比较药物抗精神病剂量(mg/d)镇静作用锥体外系反应降压作用氯丙嗪300～800++++++++（im）++(po)氟奋乃静1～20+++++三氟拉嗪6～20+++++奋乃静8～32++++++硫利达嗪200～600+++++注：+++：强；++：中等；+：弱；im：肌内注射；po：口服共同特点：1.抗精神病作用强2.镇静、降压作用弱3.锥体外系反应明显以氟奋乃静、三氟拉嗪疗效较好，最常用，而奋乃静疗效较差4.硫利达嗪抗精神病作用不及氯丙嗪，但锥体外系反应少，适于门诊病人及老年体弱者。二、硫杂蒽类氯普噻吨(泰尔登)特点1.对精神分裂症的幻觉、妄想的治疗作用较氯丙嗪弱。2.镇静作用比氯丙嗪强，3.a、M受体阻断作用弱。4.化学结构与三环类抗抑郁药相似，具有较弱的抗抑郁和抗焦虑作用。主要用于伴有焦虑或抑郁症状的精神分裂症，尤其对更年期抑郁症及焦虑性神经官能症效果好。不良反应与氯丙嗪相似，但锥体外系反应轻。SNCl三.丁酰苯类氟哌啶醇(haloperidol)特点：1.抗精神病作用强于氯丙嗪，抗躁狂、幻觉、妄想作用显著。2.镇吐作用强3.镇静、降压、降温作用较弱。4.锥体外系反应较强，以急性肌张力障碍和静坐不能多见，大剂量可致心肌损伤和心律失常。常用于以精神运动性兴奋为主的精神分裂症、躁狂症。也适用于疾病和药物引起的呕吐、持续性呃逆NOHClOF四、其他类抗精神病药五氟利多(penfluridol)舒必利(sulpiride)氯氮平(clozapine)利培酮(risperidone)四、其他类抗精神病药舒必利为选择性多巴胺D2受体阻断药特点①抗木僵、退缩、幻觉、妄想作用强,适于急慢性精神分裂症患者,对长期服用其他药无效的难治患者也有效。②镇吐作用强于氯丙嗪，可用于止吐。③锥体外系反应少。④兼有抗抑郁作用。CONH(CH2)2N(C2H5)2CH3SO2OCH3CONHCH2H2NO2SOCH3NC2H5舒必利Sulpiride硫必利Tiapride第2节抗躁狂抑郁症药躁狂抑郁症是一种情感精神障碍性疾病，前者主要表现为情感活动呈病态的高涨，发作时情绪高涨、联想敏捷、活动增多；而后者则以情绪过分低落为主要症状，表现为情绪低落、言语减少、活动迟缓、自责自罪。发病机制可能与脑内单胺类神经递质水平的改变有关。脑内5-羟色胺（5-HT）缺乏是发病的基础，在此基础上，去甲肾上腺素能神经功能亢进为躁狂；去甲肾上腺素能神经功能降低为抑郁。一、抗抑郁药抗抑郁药是能增强5-羟色胺能神经或去甲肾上腺素能神经功能，使情绪提高、精神振奋的药物。按作用机制去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）其他类抗抑郁药(一)三环类抗抑郁药丙咪嗪(imipramine,米帕明)【药理作用】1.中枢神经系统抑郁症患者服用后情绪提高、精神振奋、思维敏捷，但起效慢。机制：①抑制中枢神经突触前膜对NA、5-HT再摄取，使突触间隙中递质浓度增高，促进突触传递而发挥抗抑郁作用；②能提高突触后膜5-HT受体的反应性，增强5-HT能神经功能。NNCH3CH32.自主神经系统治疗量阻断M受体：引起视力模糊、口干、便秘等阿托品样作用。3.心血管系统治疗量可引起低血压、心律失常，对心肌有奎尼丁样作用（抑制心肌NA再摄取）【临床应用】治疗各种原因引起的抑郁症，对内源性、更年期抑郁症效果较好。但对精神分裂症伴抑郁状态者疗效较差。【不良反应】1.阿托品样作用阻断M受体,可引起口干、视力模糊、便秘、尿潴留、眼压升高。2.心血管反应①体位性低血压,老人多见.②心律失常、心肌梗死、心衰。3.中枢神经系统可出现乏力、肌肉震颤，大剂量可引起精神兴奋、躁狂、癫痫样发作。4.其他极少数人可出现皮疹、粒细胞减少及黄疸等。(二)选择性5-羟色胺重摄取抑制剂氟西汀（Fluoxetine百忧解）作用与机制选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪用于抗抑郁，选择性强OHNFFFHCl*二、抗躁狂药碳酸锂【药理作用】治疗量对躁狂症有显著疗效，使患者语言、行为恢复正常。亦可使精神分裂症的情感障碍得到改善。抗躁狂机理抑制脑内NA和DA释放，增加再摄取，使NA↓，不影响5-HT的释放。还能抑制脑组织中肌醇的生成，减少二磷酸磷脂(PIP2)的含量，干扰脑内PIP2系统第二信使所发挥的生物效应，产生抗躁狂作用。临床应用1.主要用于治疗躁狂症2.对精神分裂症的兴奋躁动症状亦有效。本药显效慢(5～7d),充分显效需要2～3周,因此轻、中度躁狂宜加用安定,重度躁狂宜加用氟哌啶醇,以快速控制症状。【不良反应】1.一般反应用药初期有胃肠道反应、肢体震颤、口渴、多尿、头晕、乏力等,连用2～3周可减轻或消失。2.抗甲状腺作用可引起碘代谢异常,甲状腺肿大或甲低。3.毒性反应中毒主要表现：意识障碍、肌张力增高、腱反射亢进、共济失调、癫痫样发作。抢救措施立即停药，洗胃导泻、补生理盐水，促锂盐排出、必要时血透。小结氯丙嗪的作用及应用中枢神经系统镇静安定抗精神病用于急慢性精神分裂症镇吐用于药物、胃肠炎、放射病等引起的呕吐（晕动病无效）抑制体温调节用于人工冬眠加强中枢抑制药作用自主神经系统阻断a受体低血压阻断M受体口干、便秘内分泌系统乳房肿大、泌乳排卵延迟及停经不良反应一般反应嗜睡、乏力锥体外系反应急性中毒氯丙嗪精神病发自多巴氯丙嗪来阻断它镇静安定抗分裂止吐变温药效佳小结：*氯丙嗪长期用药毒性大震颤麻痹低血压血压降低需谨慎锥体外系忌多巴讨论思考1.氯丙嗪对中枢神经系统有哪些药理作用及临床应用。2.氯丙嗪引起锥体外系的机理是什么？表现在哪些方面？如何处理？3.氯丙嗪引起低血压能否用肾上腺素治疗？说明其原因。4.比较奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、氟哌啶醇的作用特点Bye-bye!