36作用于凝血系统的药物

第三十六章作用于凝血系统的药物DrugsActingontheBloodCoagulationSystem秦渝兵昆明医学院药理学血液凝固过程示意图第一节抗凝血药Anticoagulation一、凝血酶间接抑制药肝素heparin肝素：硫酸化的糖胺聚糖的混合物，平均分子量为12kD药用来源：猪肠粘膜或牛肺脏肝素药理作用1.增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用肝素+ATIII肝素－ATIII复合物+IIa肝素－ATIII-IIa复合物ATIII：主要灭活IIa和Xa，也灭活IXa,XIa,XIIa,激肽释放酶和纤溶酶等肝素药理作用1.增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用2.高浓度增强肝素辅助因子II（HCII）的抗凝作用肝素+HCII肝素－HCII复合物+IIa肝素－HCII-IIa复合物HCII：灭活IIa，还可抑制V,VIII和蛋白C以及抑制血小板的聚集和释放肝素药理作用1.增强抗凝血酶III（ATIII）与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用2.高浓度增强肝素辅助因子II（HCII）的抗凝作用3.促进血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）和内源性组织因子通路抑制物（TFPI）而产生抗血栓作用t-PA：可激活纤溶系统TFPI：目前发现唯一抑制VIIa/TF的生理物质4.降血脂作用肝素体内过程给药途径静脉给药血浆蛋白结合率80％分布容积0.05–0.07L/kg代谢肝脏，经肝素酶分解t1/2个体差异大，因剂量而异排泄肾肝素临床应用1.血栓栓塞性疾病2.弥散性血管内凝血3.心血管手术、心导管检查、血液透析及体外循环等抗凝不良反应1.出血轻度：停药即可重度：：静脉缓慢注射硫酸鱼精蛋白2.血小板减少症（5%-6%）与免疫反应有关3.其他如骨质疏松和自发性骨折（孕妇）；皮疹和发热等低分子量肝素Lowmolacularweightheparin,LMWH分子量：7kD来源：普通肝素分离或降解后分离得到特点（与普通肝素相比）：1.出血危险减少对抗Xa/IIa活性比值增强2.不易引起血小板减少对PF4的抑制作用减少低分子量肝素伊诺肝素enoxaparin药理作用强大而持久的抗血栓作用体内过程给药途径皮下注射达峰时间3h临床应用1.深部静脉血栓2.血液透析时抗凝不良反应出血；偶见血小板减少二、凝血酶直接抑制药基因重组水蛭素rDNA-hirudin药理作用1.抗凝抑制凝血酶的水解作用（纤维蛋白、血纤肽和纤维蛋白原的降解）2.抗血栓抑制V.VIII.XII和凝血酶诱导的血小板聚集优点（与肝素比较）；1.抗凝作用不需ATIII存在2.仅抑制凝血酶抑制的血小板凝聚3.抗血栓作用强而持久对与纤维蛋白结合的凝血酶亦有抑制基因重组水蛭素体内过程给药途径静脉注射代谢较少t1/21h排泄肾（90%-95%原型）临床应用1.血管成形术后再狭窄，不稳定型心绞痛，急性心梗后的溶栓2.防治弥散性血管内凝血，血透中血栓形成三、香豆素（维生素K拮抗药）华法林warfarin药理作用体内抗凝作用无体外抗凝作用机制：竞争性抑制维生素K依赖的凝血因子II,VII,IX,X凝血酶前体凝血酶氢醌型维生素K环氧型维生素Kg-羧化酶维生素K环氧化还原酶华法林（－）华法林体内过程给药途径口服且吸收完全血浆蛋白结合率97％达峰时间0.5-4h代谢肝脏t1/242-54h排泄肾临床应用1.心房颤动和心脏瓣膜病所致血栓；心脏瓣膜修复术2.防止髋关节手术静脉血栓3.预防复发性血栓栓塞华法林不良反应出血严重时应停药，并给予维生素K药物相互作用1.体内维生素K含量降低，本药作用增强2.血小板抑制药可与本类药发生协同作用3.水合氯醛，羟基保泰松，甲磺丁脲，奎尼丁等使本类药作用增强（提高血浆浓度）4.水杨酸盐，丙咪嗪，甲硝唑，西米替丁等使本类药作用增强（抑制肝药酶）5.苯妥英钠使本类药作用减弱（诱导肝药酶）第二节抗血小板药AntiplateletDrugs一、抑制血小板代谢酶的药物（一）环氧化酶抑制药阿司匹林aspirim药理作用抑制血小板功能减少血栓素A2（TXA2）的生成花生四烯酸PG过氧化物TXA2环氧化酶TXA2合成酶阿司匹林（－）PGI2临床应用心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗）阿司匹林（二）前列腺素类依前列醇epoprostanol,PGI2药理作用1.强大的抗血小板聚集作用ATPcAMP2.松弛平滑肌扩张肾血管和支气管腺苷酸环化酶PGI2(+)依前列醇体内过程给药途径静脉给药t1/23min临床应用1.体外循环，防止血小板减少、微血栓形成和出血倾向2.肺动脉高压和呼吸困难综合征不良反应1.血压下降、心率加速、头痛、眩晕、潮红等2.胃肠道反应（三）磷酸二酯酶抑制药双嘧达莫（潘生丁）dipyridamole药理作用抑制血小板聚集磷酸二酯酶抑制药机制：1.增加血小板内cAMP浓度2.增加PGI2活性3.抑制腺苷再摄取4.轻度抑制血小板环氧化酶cAMP5’-AMP磷酸二酯酶双嘧达莫(－)双嘧达莫体内过程给药途径口服但吸收缓慢血浆蛋白结合率91%-99％生物利用度27%-59％达峰时间1-3h代谢肝脏t1/210-12h排泄胆汁双嘧达莫临床应用心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗），但不常用不良反应1.胃肠道反应2.血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等3.诱发心绞痛环氧化酶TXA2合成酶阿司匹林（－）PGI2花生四烯酸PG过氧化物TXA2ATPcAMP5’-AMP腺苷酸环化酶双嘧达莫（－）（＋）（－）二、特异性抑制ADP活化血小板的药物噻氯匹定ticlopidine药理作用抗血小板聚集作用机制：1.抑制ADP诱导的血小板糖蛋白受体（GPIIb/IIIa）上纤维蛋白原结合位的暴露2.抑制ADP诱导的a颗粒分泌3.拮抗ADP对血小板腺苷酸环化酶的抑制噻氯匹定体内过程给药途径口服t1/28-12h排泄肾临床应用血栓栓塞性疾病及糖尿病性视网膜病不良反应1.中性粒细胞减少（2.4％）（用药3个月内定期检查血象）2.腹泻（20%）2.轻度出血、皮疹、肝毒性三、血小板GPIIb/IIIa受体阻断药阿伯西马abciximab药理作用抗血小板聚集血小板GPIIb/IIIa的人、鼠嵌合单克隆抗体机制：阻断纤维蛋白原与GPIIb/IIIa结合精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽（RGD）药理作用抗血小板聚集机制：抑制纤维蛋白原与GPIIb/IIIa结合第三节纤维蛋白溶解药Fibrinolysin纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白溶解产物纤溶酶原激活物（t-PA）（＋）纤溶系统的激活与抑制示意图一、纤溶酶原激活药链激酶streptokinase药理作用溶栓间接激活纤溶酶链激酶＋谷氨酸纤溶酶链激酶－纤溶酶原复合物链激酶－纤溶酶复合物构象改变而自身催化纤维蛋白表面的纤溶酶（＋）纤维蛋白溶解产物（＋）链激酶体内过程给药途径静脉给药t1/223min临床应用血栓栓塞性疾病急性心肌梗死、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓栓塞、透析通道栓塞、人工瓣膜栓塞等不良反应1.出血2.过敏反应尿激酶Urokinase药理作用溶栓直接激活纤溶酶原谷氨酸纤溶酶原赖氨酸纤溶酶原纤溶酶尿激酶（＋）凝块表面纤维蛋白或裂解产物血液中的纤维蛋白原（＋）尿激酶体内过程给药途径静脉给药t1/216min临床应用血栓栓塞性疾病不良反应出血但较链激酶轻，无过敏反应茴香酰化纤溶酶原－链激酶激活剂复合物Anisoylatedplasminogen-streptokinaseactivatorcomplex,APSAC药理作用溶解血栓APSAC去茴香酰化－APSAC纤维蛋白表面的纤溶酶原纤溶酶（＋）链激酶－赖氨酸纤溶酶原复合物茴香酰化纤溶酶原－链激酶激活剂复合物体内过程给药途径一次静脉注射t1/290-105min临床应用血栓栓塞性疾病不良反应过敏反应；出血性脑卒中组织型纤溶酶原激活药Tissuretypeplasminogenactivator,t-PA药理作用血栓溶解选择性纤维蛋白溶栓药体内过程给药途径静脉给药t1/25-10min临床应用血栓栓塞性疾病（越早治疗效果越好）不良反应出血；过敏反应；低血压第三代溶栓药利用基因重组技术，改良天然溶栓药，使之溶栓选择性提高，半衰期延长，减少用药剂量和不良反应雷特普酶reteptase二、去纤维蛋白药安克洛酶ancrod马来西亚蛇毒中提取的蛋白水解酶药理作用血栓溶解酶解血浆中纤维蛋白原；促进血管内皮释放组织型纤溶酶原激活物临床应用防治血栓栓塞性疾病不良反应出血但较少；有弱抗原性；孕妇禁用第四节促凝血药Coagulant一、促进凝血因子活性的凝血药维生素KvitaminK药理作用活化凝血因子II,VII,IX,X前体的羧化酶的辅酶氢醌型维生素K环氧型维生素Kg-羧化酶维生素K环氧化还原酶凝血因子II,VII,IX,X凝血因子IIa,VIIa,IXa,Xa维生素K临床应用用于维生素K缺乏引起的出血1.低凝血酶原血症（吸收和利用障碍）。如阻塞性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、胃肠广泛手术后患者2.长期口服广谱抗生素、新生儿出血3.口服过量香豆素类和水杨酸类等所致出血不良反应1.局部潮红，出汗，胸闷，支气管痉挛，血压剧降等（静注过快）2.溶血和高铁血红蛋白症二、抗纤维蛋白溶解药氨甲环酸tranexamicacid药理作用凝血竞争性阻断纤溶酶原与纤维蛋白结合（结构类似赖氨酸）体内过程给药途径口服但吸收缓慢而不完全生物利用度30-50％达峰时间2-5h代谢肝脏t1/21-3h排泄肾氨甲环酸临床应用1.纤溶系统亢进引起的出血，如前列腺、尿道、肺、肝、胰、脑、子宫、肾上腺、甲状腺等富含纤溶酶原激活物脏器外伤或手术后出血2.一般慢性渗血不良反应1.胃肠道反应2.血栓或心肌梗死，偶见颅内血栓3.视力模糊、头晕、头痛及嗜睡；低血压氨甲苯酸Aminomethylbenzoicacid抗纤溶，但抗纤溶活性低于氨甲环酸临床应用同氨甲环酸不良反应较轻三、凝血因子制剂凝血酶原复合物prothrombincomplexconcentrate药理作用促进凝血含凝血因子II,VII,IX,X及少量其他血浆蛋白临床应用乙型血友病；肝脏疾病；出血（香豆素类过量及维生素K依赖凝血因子缺乏）不良反应发热、畏寒等过敏反应，有传播乙肝和其他血源性疾病可能