新生儿高胆红素血症诊断和治疗的专家共识2014

LOGO新生儿高胆红素血症诊断和治疗的专家共识（2014版）亚菲亚妇产医院儿科主要内容新生儿高胆红素血症的相关概念一高胆红素血症的监测方法二高胆红素血症的干预三新生儿重度高胆红素血症的预防四黄疸是由于血清中胆红素升高致使皮肤、黏膜和巩膜发黄的表现。成人血清总胆红素含量1mg/dl，当2mg/dl时，临床上出现黄疸。新生儿血中胆红素5～7mg/dl可出现肉眼可见的黄疸；50%～60%的足月儿和80%的早产儿出现生理性黄疸；部分高未结合胆红素血症可引起胆红素脑病。正常胆红素代谢特点胆红素的来源；胆红素在血循环中的运输；肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄；胆红素的肠肝循环。胆红素正常代谢示意图白蛋白白蛋白胆红素的来源（成人vs新生儿）成人每日生成胆红素3.8mg/kg新生儿每日生成胆红素8.8mg/kg原因胎儿血氧分压↓→红细胞数量↑;出生后血氧分压↑→过多红细胞破坏红细胞寿命↓血红蛋白分解速度↑旁路胆红素生成↑胆绿素还原酶胆红素衰老红细胞血红蛋白（80%）骨髓中红细胞前体肝脏和其他组织中的含血红素蛋白血红素血红素加氧酶胆绿素网状内皮细胞肝、脾、骨髓联结的胆红素（UCB-白蛋白）不溶于水，不能透过细胞膜及血脑屏障，不能从肾小球滤过新生儿联结的胆红素量少原因早产儿胎龄越小→白蛋白含量越低→联结胆红素的量越少刚出生新生儿常有酸中毒，可减少胆红素与白蛋白联结胆红素的运输（成人vs新生儿）胆红素-白蛋白复合物（UCB-白蛋白）或称联结胆红素血循环中+白蛋白游离胆红素或称未结合胆红素（UCB）肝血窦新生儿肝细胞处理胆红素能力差原因出生时肝细胞内Y蛋白含量极微UDPGT含量↓,活性↓出生时肝细胞将CB排泄到肠道的能力暂时↓，早产儿更明显胆红素的摄取、结合和排泄（成人vs新生儿）CB水溶性、不能透过半透膜，可通过肾小球滤过胆红素-白蛋白复合物（UCB）Disse间隙-白蛋白肝血窦肝细胞摄取胆红素-载体蛋白Y/Z肝细胞+Y、Z蛋白光面内质网UDPGT胆汁肠道胆红素葡萄糖醛酸酯结合胆红素（CB）肠道内CB被还原成尿胆原80%～90%粪便排出10%～20%结肠吸收→肠肝循环→肾脏排泄新生儿肠肝循环特点出生时肠腔内具有β-葡萄糖醛酸苷酶，将CB转变成UCB肠道内缺乏细菌→UCB产生和吸收↑如胎粪排泄延迟，胆红素吸收↑胆红素的肠肝循环（成人vs新生儿）门静脉肠肝循环CB肝细菌还原胆汁肾尿胆原粪便排出肠道胆红素生成过多;联结的胆红素量少;肝细胞处理胆红素能力差;新生儿肠肝循环特点导致未结合胆红素的产生和吸收增加;※饥饿、缺氧、脱水、酸中毒、头颅血肿或颅内出血时，更易出现黄疸或使原有黄疸加重;新生儿胆红素代谢特点新生儿黄疸分类特点生理性黄疸病理性黄疸黄疸足月儿早产儿足月儿早产儿出现时间2～3天3～5天生后24小时内（早）高峰时间4～5天5～7天消退时间5～7天7～9天黄疸退而复现持续时间≤2周≤4周2周4周（长）血清胆红素μmol/L＜221＜257221257（高）mg/dl＜12.9＜1512.915每日胆红素升高＜85μmol/L（5mg/dl）85μmol/L（5mg/dl）血清结合胆红素＞34μmol/L（2mg/dl）一般情况良好相应表现原因新生儿胆红素代谢特点病因复杂（快）一、新生儿高胆红素血症的相关概念中华医学会儿科学分会新生儿学组在2001年曾经起草制定“新生儿黄疸干预推荐方案”，2009年又在此基础上进行修订，提出了“新生儿黄疽诊疗原则的专家共识”。针对近年来新生儿在产科住院时间的普遍缩短及常规胆红素随访监测普及不够，新生儿胆红素脑病及核黄疸仍时有发生等情况，有必要对2009年“专家共识”进行补充和修订。此次修订，既参考美国儿科学会(AAP)2004年发表的“胎龄≥35周新生儿高胆红素血症处理指南”，又更适合我国实际情况。1．新生儿高胆红素血症新生儿出生后的胆红素水平是一个动态变化的过程，因此在诊断高胆红素血症时需考虑其胎龄．日龄和是否存在高危因素。对于胎龄≥35周的新生儿，目前多采用美国Bhutani等所制作的新生儿小时胆红素列线图或AAP推荐的光疗参考曲线作为诊断或干预标准参考（图1）。当胆红素水平超过95百分位时定义为高胆红素血症，应予以干预。根据不同的胆红素水平升高程度，胎龄≥35周的新生儿高胆红素血症还可以分为：重度高胆红素血症：TSB峰值超过342μmol/L(20mg/dl)；极重度高胆红素血症：TSB峰值超过427μmol/L(25mg/dl)；危险性高胆红素血症：TSB峰值超过510μmol/L(30mg/dl)。新生儿小时胆红素列线图2.急性胆红素脑病急性胆红素脑病是基于临床的诊断，主要见于TSB342μmol/L(20mg/dl)和（或）上升速度8.5μmol/L(0.5mg/dl)、35周的新生儿。胆红素神经毒性所致的急性中枢神经系统损害，早期表现为肌张力减低、嗜睡、尖声哭、吸吮差，而后出现肌张力增高，角弓反张，激惹，发热，惊厥，严重者可致死亡。低出生体重儿发生胆红素脑病时通常缺乏典型症状，而表现为呼吸暂停、循环呼吸功能急剧恶化等，不易诊断。通常足月儿发生胆红素脑病的TSB峰值在427μmol/L(25mg/dl)以上，但合并高危因素的新生儿在较低胆红素水平也可能发生，低出生体重儿甚至在171-239μmol/L(10-14mg/dl)即可发生。发生胆红素脑病的高危因素除了高胆红素血症以外还包括合并同族免疫性溶血、葡萄糖一6一磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏、窒息、败血症、代谢性酸中毒和低白蛋白血症等。胆红素脑病的诊断主要依据患儿高胆红素血症及典型的神经系统临床表现；头颅磁共振成像(MRI)和脑干听觉诱发电位可以辅助诊断，头颅MRI表现为急性期基底神经节苍白球T1WI高信号，数周后可转变为T2WI高信号；脑干听觉诱发电位(BAEP)可见各波潜伏期延长，甚至听力丧失；BAEP早期改变常呈可逆性。临床分期多于生后4～7天出现症状分期表现持续时间警告期嗜睡、反应低下、吮吸无力、拥抱反射减弱、肌张力减低12～24小时痉挛期抽搐、角弓反张和发热轻者双眼凝视；重者肌张力增高、呼吸暂停、双手紧握、双臂伸直内旋12～48小时恢复期吃奶及反应好转，抽搐次数减少，角弓反张逐渐消失，肌张力逐渐恢复2周后遗症期手足徐动、眼球运动障碍、听觉障碍和牙釉质发育不良等四联症3．核黄疸指出生数周以后出现的胆红素神经毒性作用所引起的慢性、永久性损害及后遗症，包括锥体外系运动障碍、感觉神经性听力丧失、眼球运动障碍和牙釉质发育异常。二、高胆红素血症的监测方法AddYourTitleAddYourTitle1．TSB的测定：目前在新生儿黄疸的风险评估及处理中均按照TSB作为计算值。TSB是诊断高胆红素血症的金标准。2．经皮胆红素水平(TcB)的测定：系无创性检查，可动态观察胆红素水平的变化，以减少有创穿刺的次数。理论上，TcB与TSB值应该一致，但是受新生儿接受光疗及皮肤色素等影响时，其结果不一定与TSB水平完全一致。另外值得注意的是在胆红素水平较高时测得的TcB值可能低于实际TSB水平，因此在TcB值超过小时胆红素列线图的第75百分位时建议测定TSB。在临床使用中应定期对仪器进行质控。3．呼出气一氧化碳(ETCOc)含量的测定：血红素在形成胆红素的过程中会释放出CO。测定呼出气中CO的含量可以反映胆红素生成的速度，因此在溶血症患儿中可用以预测发生重度高胆红素血症的可能。若没有条件测定ETCOc，检测血液中碳氧血红蛋白(COHb)水平也可作为胆红素生成情况的参考。三、高胆红素血症的干预目的是降低血清胆红素水平，预防重度高胆红素血症和胆红素脑病的发生。光疗是最常用的有效又安全的方法。换血疗法可以换出血液中的胆红素、抗体及致敏红细胞，一般用于光疗失败、溶血症或已出现早期胆红脑病临床表现者。另外还有一些药物可以起到辅助治疗作用。鉴于血清游离胆红素在胆红素的神经毒性中起决定作用，且国内尚无条件普及血清游离胆红素的定量检测，因此当新生儿存在游离胆红素增高的因素，如低血清白蛋白、应用与胆红素竞争白蛋白结合位点的药物、感染时，建议适当放宽干预指征。TSB与白蛋白(Alb)比值(B/A)可作为高胆红素血症干预决策的参考。（一）光疗1．光疗指征：光疗标准很难用单一的数值来界定，不同胎龄、不同日龄的新生儿都应该有不同的光疗指征，另外还需考虑是否存在胆红素脑病的高危因素。出生胎龄35周以上的晚期早产儿和足月儿可参照2004年美国儿科学会推荐的光疗参考标准（图2），或将TSB超过Bhutani曲线（图1）95百分位数作为光疗干预标准。在尚未具备密切监测胆红素水平的医疗机构可适当放宽光疗标准。出生体重2500g的早产儿光疗标准亦应放宽，可以参考表1[9]。在极低出生体重儿或皮肤挤压后存在淤斑、血肿的新生儿，可以给予预防性光疗，但对于1000g早产儿，应注意过度光疗的潜在危害。在结合胆红素增高的患儿，光疗可以引起“青铜症”，但无严重不良后果。2．光疗设备与方法：光源可选择蓝光(波长425-475nm)、绿光（波长510-530nm）或白光（波长550-600nm)。光疗设备可采用光疗箱、荧光灯、LED灯和光纤毯。光疗方法有单面光疗和双面光疗。光疗的效果与暴露的面积、光照的强度及持续时间有关。光照强度以光照对象表面所受到的辐照度计算，标准光疗光照强度为8-10μW/(cm2·nm)，强光疗为30μW/(cm2·nm)。胆红素水平接近换血标准时建议采用持续强光疗。3．光疗中应注意的问题：光疗时采用的光波波长最易对视网膜黄斑造成伤害，且长时间光疗可能增加男婴外生殖器鳞癌的风险，因此光疗时应用遮光眼罩遮住双眼，对于男婴，用尿布遮盖会阴部，尽量暴露其他部位的皮肤。光疗过程中不显性失水增加，应注意补充液体，保证足够的尿量排出。监测患儿体温，避免体温过高。光疗时可出现腹泻、皮疹等不良反应，依据其程度决定是否暂停光疗。轻者暂停光疗后可自行缓解。光疗过程中密切监测胆红素水平的变化，一般6-12h监测一次。对于溶血症或TSB接近换血水平的患儿需在光疗开始后4-6h内监测。当光疗结束后12-18h应监测TSB水平，以防反跳。4．停止光疗指征：对于35周新生儿，一般当TSB222-239μmol/L(13-14mg/dl)可停光疗。具体方法可参照：(1)应用标准光疗时，当TSB降至低于光疗阈值胆红素50μmol/L(3mg/dl)以下时，停止光疗；(2)应用强光疗时，当TSB降至低于换血阈值胆红素50μmol/L(3mg/dl)以下时，改标准光疗，然后在TSB降至低于光疗阈值胆红素50μmol/L(3mg/dl)以下时，停止光疗；(3)应用强光疗时，当TSB降至低于光疗阈值胆红素50μmol/L(3mg/dl)以下时，停止光疗。（二）换血疗法1．换血指征：(l)出生胎龄≥35周以上的晚期早产儿和足月儿可参照2004年美国儿科学会推荐的换血参考标准（图4），出生体重2500g的早产儿换血标准可参考表1。在准备换血的同时先给予患儿强光疗4-6h，若TSB水平未下降甚至持续上升，或对于免疫性溶血患儿在光疗后TSB下降幅度未达到34-50μmol/L(2-3mg/dl)立即给予换血。(2)严重溶血，出生时脐血胆红素76μmol/L(4.5mg/dl)，血红蛋白110g/L，伴有水肿、肝脾大和心力衰竭。(3)已有急性胆红素脑病的临床表现者无论胆红素水平是否达到换血标准，或TSB在准备换血期间已明显下降，都应换血。在上述标准的基础上，还可以B/A作为换血决策的参考，如胎龄≥38周新生儿B/A值达8.0，胎龄≥38周伴溶血或胎龄35-37周新生儿B/A值达7.2，胎龄35-38周伴溶血新生儿B/A值达6.8。有报道:HDN均伴有程度不一的高未结合胆红素血症和贫血;胆红素脑病为HDN最严重的并发症;占新生儿溶血比例ABO溶血病85.3%Rh溶血病14.6%MN溶血病0.1%新生儿溶血病(HemolyticdiseaseofnewbornHDN）,系指母、子血型不合引起的同族免