肾性骨病-基础知识

AlphaD3internaltraining1肾性骨病基础理论及阿法迪三产品知识培训AlphaD3internaltraining2肾性骨病——概述慢性肾衰尿毒症期肾性骨病发生率甚高;终末期肾衰和维持性血透患者的发生率为90-100%；尿毒症血透患者100%有肾性骨病的病理变化；CRF患者的骨病症状,通常发生于疾病的晚期，但骨组织学的变化可以很早出现；AlphaD3internaltraining3CRF早期，出现甲状旁腺激素(PTH)升高和甲状旁腺主细胞肥大,这些是引起骨病的病理基础；当GFR下降至正常的50%时,半数以上的CRF患者可出现骨组织学异常;当GFR下降为40ml/min时,开始出现骨矿化异常;当GFR低于40ml/min时,骨矿化异常伴骨动力学改变；肾性骨病——概述AlphaD3internaltraining4骨组织学变化肾性骨病——概述骨吸收增加；纤维性骨炎；骨改建活跃,骨生成亢进；未钙化的骨样组织增多；骨硬化；骨质疏松；铝的沉着；AlphaD3internaltraining5病理分型Ⅰ型，高转化型肾性骨病:发病机制——继发性甲状旁腺功能亢进；病理变化——纤维性骨炎与骨吸收增加；动力学变化——骨吸收，破坏与骨的生成处于高动力(高转化)的平衡状态；肾性骨病——病理分型AlphaD3internaltraining6Ⅰ型，高转化型肾性骨病(续):高转化型骨病中，骨面积增加，并有骨内纤维化为主要病理特征时使整个骨小梁以至骨髓腔均产生纤维化，则称为“骨硬化”。相反，若骨的吸收大于生成，骨面积减少，再加上严重的骨钙化不全，骨盐缺乏为主要变化时，则称为“骨质疏松”。肾性骨病——病理分型AlphaD3internaltraining7Ⅱ型，低转化型肾性骨病：发病机制——活性维生素D缺乏，血钙降低，量元素铝的沉积；病理特征——软化,又可分为两种不同组织类型(1)低运转性骨软化；(2)无力型或再生不良型骨病；肾性骨病——病理分型AlphaD3internaltraining8Ⅱ型，低转化型肾性骨病(续)：骨动力学显示：骨小梁面积减少，骨矿化减少伴骨形成减少，以成骨干细胞减少为特征。此类骨病常可见骨铝染色阳性或骨铝沉着，骨铝含量增加。肾性骨病——病理分型AlphaD3internaltraining9Ⅲ型，混合性骨病：很常见，具Ⅰ、Ⅱ型两型的病理变化，而在不同病例中有不同组合。骨动力学显示：既有细胞数增多，又有矿化延迟，矿化迟滞时间延长，骨小梁与骨样组织面积均增加。肾性骨病——病理分型AlphaD3internaltraining10骨病与甲状旁腺功能情况具有较大的变异性±70%患者表现为甲旁亢性骨病/纤维性骨炎±30%患者表现为无动力性骨病/低转运性骨病肾性骨病——病理分型(Mallucheetal.1992,Herczetal.1993,Peietal.1995,Ballantietal1996,Salem1997,Reichel1999)AlphaD3internaltraining11(一)血钙、血磷高血磷：在CRF早期，肾血流量减少，磷由肾脏滤过，排出减少，造成短暂血磷增高。在CRF中、后期，肾组织大量毁损，磷的排出进一步减少，致持续的高磷血症。肾性骨病——生理、生化变化AlphaD3internaltraining12低血钙：(1)血磷增高，相对磷从肠道排出增加，后者是磷与钙相结合成磷酸钙的形式排出，故血钙下降；(2)CRF时肾小管上皮细胞内1羟化酶形成及活性减低，故形成1,25(OH)2D3减少，后者使肠道吸收钙减少；(2)高血磷也抑制1羟化酶的活性，也可使1,25(OH)2D3形成减少，血钙下降；肾性骨病——生理、生化变化AlphaD3internaltraining13低血钙(续)：(4)肾小管对钙的再吸收下降；(5)骨对PTH的抵抗；(6)饮食中钙的摄入不足或透析液含钙量低；肾性骨病——生理、生化变化AlphaD3internaltraining14(二)继发性甲状旁腺功能亢进CRF时常伴甲状旁腺增生，为慢性肾衰患者提供了血PTH增高的病理基础。CRF时PTH增高的原因：(1)CRF时低血钙、高血磷可刺激PTH分泌增加，其中低血钙可直接刺激甲状旁腺增生和PTH分泌增加。肾性骨病——生理、生化变化AlphaD3internaltraining15CRF时PTH增高的原因(续)：(2)CRF时1羟化酶不足，使1,25(OH)2D3生成减少，肠道对钙吸收障碍，此两者促使PTH分泌增加。(3)骨对PTH的对抗：骨钙释放减少，故为了纠正低血钙，务必使PTH过度分泌，更促使PTH增高。肾性骨病——生理、生化变化AlphaD3internaltraining16CRF时PTH增高的原因(续)：(4)PTH分解下降：因肾脏是排泄血中C端PTH和全段PTH降解的主要器官，CRF时PTH的排泄降解减少更有助于血PTH增高。(5)PTH的分泌调节异常：PTH分泌的调节，一般还受1,25(OH)2D3与钙调定点的影响。肾性骨病——生理、生化变化AlphaD3internaltraining17正常情况下：PTH刺激1羥化酶活性↑1,25(OH)2D3↑反馈抑制Pro-PTH-mRNA合成反馈PTH分泌肾性骨病——生理、生化变化AlphaD3internaltraining18CRF时钙磷代谢及其调节激素的异常可总结如下图：肾性骨病——生理、生化变化磷潴留低钙血症继发行甲旁亢钙调定点改变骨抵抗胃肠吸收钙↓1,25(OH)2D3水平下降肝肾PTH↓慢性肾功能不全AlphaD3internaltraining19甲状旁腺激素(PTH)完整的PTH由1—84片段(氨基酸)组成的单链多肽；全段PTH(iPTH)的测定:轻度肾功能不全(Ccr为60-30ml/min)时,iPTH多不超过正常值的上限(60pg/ml)肾性骨病——生理、生化变化AlphaD3internaltraining20全段PTH(iPTH)测定:当Ccr降至20-10ml/min时,PTH的浓度为正常上限的1-2.5倍iPTH65pg/ml,提示低转化骨病；iPTH200pg/ml，提示甲旁亢；iPTH介于65-200pg/ml之间时,骨转化可能正常，也可能存在各种骨病类型。肾性骨病——生理、生化变化AlphaD3internaltraining21Reicheletal1991肾性骨病——生理、生化变化AlphaD3internaltraining22PTH的作用对肾脏的作用：抑制肾小管磷和碳酸氢根重吸收促进钙重吸收刺激1,25-(OH)2D3产生对骨骼的作用：动员骨钙,骨磷入血肾性骨病——生理、生化变化AlphaD3internaltraining23(三)活性维生素D3的变化维生素D3是脂溶性维生素，在人体主要来自饮食中；部分来自皮肤脱氢胆固醇，经紫外线照射而形成。由皮肤或肠道进入人体的维生素D，转运到肝脏在C25位上经羟化成25(OH)D3，然而再经过肾脏，在C1位上再羟化成1,25(OH)2D3才成为有强大活性的维生素D3。肾性骨病——生理、生化变化AlphaD3internaltraining24VitD代谢途径图示AlphaD3internaltraining25VitD代谢途径AlphaD3internaltraining26在维生素D的代谢产物中，活性最强的是1,25(OH)2D3，它的生物作用是：促进肠道对钙、磷的吸收；促进肾小管对尿钙以及尿磷的再吸收；在骨内协同PTH刺激破骨细胞发生溶骨作用，使骨中钙磷转移入血循环；抑制和减少PTH的分泌。肾性骨病——生理、生化变化AlphaD3internaltraining27(四)血清AKP的变化血清中存在多种AKP同工酶，分别来自肝、肠和骨。AKP骨同工酶源于成骨细胞，可用作反映骨形成率的指标。肾性骨病——生理、生化变化AlphaD3internaltraining28(五)微量元素铝长期透析CRF患者，血铝可明显增高，并在骨骼等组织内沉积引起骨病；铝在骨组织中常沉积于矿化骨与骨样组织的交界面(即矿化前沿)，抑制成骨细胞的形成与胶原组织的合成，也阻碍骨的矿化，使骨软化或致无力型的骨病；铝也可抑制PTH的分泌，因此铝中毒骨病时，PTH增高不明显，继发性甲旁亢性骨病的变化也不典型；肾性骨病——生理、生化变化AlphaD3internaltraining29致病因素：低血钙，高血磷，PTH分泌的亢进，1,25(OH)2D3的缺乏，血微量元素铝的沉着。慢性肾衰磷从肾脏滤过↓，排出↓—血P↑肾单位毁损肾小管上皮细胞内1α羟化酶↓继发性甲旁亢1,25(OH)2D3↓肠Ca吸收↓血Ca↓PTH↑骨改建活跃纤维性骨炎Ⅰ型骨病抑制Ⅰ型肾性骨病的发病机制肾性骨病——发病机制AlphaD3internaltraining30慢性肾衰尿毒症肾单位↓肾小管上皮细胞1α羟化酶↓1,25(OH)2D3↓肠Ca吸收↓血Ca↓骨组织钙盐沉着不足骨样组织不能转变为骨组织血透血铝↑骨铝沉着在矿化前沿阻止骨的矿化与新骨形成在成骨细胞线粒体内抑制成骨细胞增殖通过物理化学作用抑制骨羟磷灰石形成对抗PTH有利于骨软化II型骨病Ⅱ型肾性骨病的发病机制肾性骨病——发病机制AlphaD3internaltraining31(一)临床表现：1.顽固的皮肤瘙痒；2.自发性肌腱断裂；3.骨痛与骨折；4.骨畸形；5.生长迟缓；6.皮肤溃疡和组织坏死；7.软组织和血管迁徒性钙化；肾性骨病——诊断AlphaD3internaltraining32(二)实验室辅助检查1.骨骼X线摄片:X线的表现有以下一些:(1)继发性甲旁亢性骨炎；(2)骨软化:肾性骨病——诊断骨质密度降低；骨小粱粗糙模糊；骨皮质变薄；AlphaD3internaltraining33(2)骨软化(续):肾性骨病——诊断假性骨质线：Milkman线或称Looser节,这是成人软骨病特征性的X线表现;骨折；骨畸形；AlphaD3internaltraining342.有关的生化、激素测定(1)血钙增高、血磷降低或增高(因慢性肾衰);(2)血PTH增高，尤其I型与III型骨病时增高更为明显;(3)血1,25(OH)2D3降低，以II型骨病的下降更为显著;(4)血铝增高、DFO试验阳性;(5)反映骨吸收的指标：血或尿羟脯氨酸测定，尿吡啶或脱氧吡啶测定;(6)反映骨形成的指标：骨钙蛋白、骨AKP同工酶。肾性骨病——诊断AlphaD3internaltraining35(三)骨病理活检骨活检可提供肾性骨病的病理类型、严重程度、有无铝的沉着及铝沉着的部位和量；结合四环素标记与骨组织形态学测量尚能了解骨的许多量化指标，可明确肾性骨病的诊断与组织学分型。因骨组织学改变的出现往往早于临床症状及X线变化，故也可用于早期诊断，并给以针对性的治疗及疗效的观察。肾性骨病——诊断AlphaD3internaltraining36防治慢性肾衰骨病的目的在于：(1)维持正常的血钙、血磷水平；(2)预防继发性甲旁亢的发生，如果已发生，应抑制其活性；(3)治疗骨病；(4)预防和逆转软组织钙化；(5)改善和逆转肌病、骨病、瘙痒、软组织坏死和促进儿童生长。肾性骨病——治疗与预防AlphaD3internaltraining37目前所用的措施可归纳为：(1)控制磷潴留和高血磷症;(2)补钙；(3)维生素D3或其活性产物的治疗；(4)甲状旁腺切除术；(5)铝中毒的防治；(6)调节透析患者的透析液成;(7)其他：肾移植、避免高镁血症等。肾性骨病——治疗与预防AlphaD3internaltraining38(一)控制磷潴留和高磷血症1.限制饮食中磷的摄入:CRF患者饮食中的磷最好低于每日600mg2.磷结合剂的应用:目前使用最广泛的还是碳酸钙，长期服用时，要监测血钙浓度。3.增加磷的透析