混悬剂

第三节混悬剂一、概述二、混悬剂的物理稳定性三、混悬剂的稳定剂四、混悬剂的制备五、混悬剂的质量评价一、概述混悬剂：指难溶性固体药物以微粒（大多在0.5~10μm之间）状态分散于液体介质中而形成的供口服的非均相液体制剂。难溶性固体药物适宜辅料粉状物或粒状物液体制剂加水振摇分散装干混悬剂：二、混悬剂的物理稳定性混悬是借助机械方法将不溶性固体微粒接近均匀地分散于适宜液体分散介质中的过程。它属于热力学不稳定系统。它属于动力学不稳定系统。分散剂的质量要求1）药物本身的化学性质应稳定，在使用和贮存期间含量应符合要求；2）粒子的沉降速度缓慢，沉降后不应有结块现象；3）振摇后应迅速均匀分散。注：1.口服的液体分散介质大多数为水，也可加入适宜于口服的其它液体分散介质或助悬剂等，可改善口感。2.毒药或剂量小的药物，不适宜制成混悬剂。（一）混悬粒子的沉降斯托克斯（Stokes）定律(理想系统)v=2r2ρ1−ρ2g9V—粒子的沉降速度(cm/s),r—粒子半径(cm)，ρ1和ρ2—粒子和介质的密度（g/ml）,g—重力加速度(cm/s2),η—分散介质的粘度(g/cm.s)η影响混悬剂中粒子沉降速度的因素：1.粒子越大、粒子和分散介质的密度差越大、分散介质的粘度越小，沉降就越快。2.粒子沉降速度越快，混悬剂的动力学稳定性就越小。增加混悬液的动力学稳定性的主要方法有：1)减小微粒半径，2）增加分散介质的粘度（二）混悬粒子的荷电与水化混悬剂中的粒子在分散过程中，由于表面分子解离或吸附液体介质中的离子而带电，形成双电层结构，一方面使水分子在周围形成水化膜，另一方面使微粒间产生排斥作用，阻止微粒间的聚结，使混悬剂稳定。向混悬剂中加入少量电解质，可以改变双电层结构，并产生絮凝。亲水性药物混悬剂受电解质的影响较小。疏水性药物混悬剂对电解质敏感。（三）絮凝与反絮凝混悬剂的粒子分散度愈大，其总表面积愈大，系统的表面自由能也愈大，因而这种处于高能状态的粒子就有降低表面自由能的趋势。表面自由能的改变由下式表示：ΔF=δS.L.ΔAΔF—界面自由能的改变值，ΔA—微粒总表面积的改变值，δS.L—固液界面张力。絮凝（flocculation）：加入适当的电解质（絮凝剂），使δ-电位降低，微粒间产生一定的聚集性，形成疏松的絮凝状聚集体，混悬微粒形成絮凝状聚集体的过程。为了得到稳定的混悬剂，一般应控制δ-电位在20~25mV范围之内，使其能恰好产生絮凝作用。絮凝状态具有以下特点：沉降体积大，且疏松，有明显的沉降面，沉降后经振摇，粒子能迅速重新分散成均匀的混悬状态。反絮凝：混悬剂中的粒子发生絮凝时，再加入适宜的电解质（反絮凝剂），使絮凝状态变为非絮凝状态，这一过程称为反絮凝。絮凝剂与反絮凝剂所用的电解质相同，只是由于用量不同而产生不同的作用。混悬剂的粒子间有静电斥力，同时也存在范德华吸引力。斥力和引力都是粒子间距离的函数，常以位能表示VR表示粒子间的斥力位能VA表示粒子间的引力位能。两个粒子间的总位能为：VT=VR+VA当两个粒子间的距离为S点时，引力稍大于斥力，即VA略VR，粒子处于絮凝状态，形成疏松的聚集体，振摇时容易重新分散。这是混悬剂中粒子间应保持的最佳距离。当两个粒子间的距离为M点时，斥力上升为最大，即达到(VT)max，这时VRVA，粒子间很难聚集。这是粒子的最稳定状态，但这种稳定性难以持久。一旦受到外界的某种影响而使粒子间距离缩小时，斥力就会急剧下降，引力迅速上升，粒子发生聚集。当两个粒子间的距离为P点时，引力上升为最大值。这时粒子间相互强烈吸引而结成硬块，无法再恢复混悬状态。（四）结晶增长与转型混悬剂中药物微粒大小不可能完全一致，混悬剂在放置过程中，微粒的大小在不断的变化，影响混悬剂的稳定性。当药物微粒处于微米大小时，药物小粒子的溶解度就会大于大粒子的溶解度规律方程：OstwaldFreundlich方程式S1、S2分别是半径为r1、r2的药物的溶解度；ζ是表面张力；ρ是固体药物的密度；M为分子量；R为气体常数；T为绝对温度。当药物处于微粉状态时，若r2r1，r2的溶解度S2大于r1的溶解度S1，混悬剂中溶液是饱和溶液，在饱和溶液中小微粒溶解度大，会不断的溶解，大微粒不断地增长变大。这时必须加入抑制剂阻止结晶的溶解和生长，以保持混悬剂的物理稳定性。三.混悬剂的稳定剂润湿剂助悬剂絮凝剂反絮凝剂（一）润湿剂润湿剂的作用主要是降低药物微粒与液体分散介质之间的界面张力，增加疏水性药物的亲水性，使其易被润湿与分散。润湿剂被吸附于药物微粒表面上，排除了被吸附的空气，并在微粒周围形成水膜，增加其亲水性。常用的润湿剂多为表面活性剂，其HLB值在7~11之间，且有一定的溶解度。（二）助悬剂助悬剂的作用主要是增加液体分散介质的粘度，以降低药物微粒的沉降速度，同时增加微粒的亲水性，有的助悬剂还有触变性，即混悬剂静置时形成凝胶防止微粒沉降，振摇后即流动，可方便混悬剂的取用。助悬剂天然高分子化合物阿拉伯胶琼脂等合成高分子化合物甲基纤维素等（三）絮凝剂与反絮凝剂絮凝剂与反絮凝剂均为电解质絮凝剂的作用主要是适当降低混悬微粒的δ-电位，使微粒发生絮凝，形成疏松的聚集体。这种聚集体不结块，一经振摇又可重新均匀分散。反絮凝剂的作用主要是升高混悬微粒的δ-电位，防止微粒发生絮凝。阴离子的絮凝作用大于阳离子四、混悬剂的制备分散法：将粗颗粒的药物粉碎成符合要求的分散细度，再分散于分散介质中制备混悬剂的方法。凝聚法：物理凝聚法是将分子和离子分散状态的药物溶液，用物理方法使其在分散介质中凝聚成混悬液的方法。化学凝聚法现已少用。干混悬剂的制备：干混悬剂是在固体状态下制备的。可将主药与筛选好的辅料直接混合后分装，也可制粒后分装。制备方法分散法：对于亲水性药物，一般先将药物干燥粉碎到一定细度，再加液体湿研，至适宜的分散度，最后加入其余液体使成全量。对于疏水性药物，必须首先加入一定量的润湿剂与药物研匀后再加液体研磨混匀。对于质重、硬度大的药物，制备混悬剂时,可用中药制剂中常用的“水飞法”（即加适量水研磨，再加大量水搅拌，稍加静置，倾出上清液，悬浮的药物细粒随上清液分离出去，留下的粗粒再湿研，如此反复，直到粒子的细度符合要求为止）药物粉碎时，小量制备可用乳钵，大量生产可用乳匀机、胶体磨等机械。例：氢氧化铝-三硅酸镁混悬剂处方：氢氧化铝4.0g三硅酸镁8.0g羧甲基纤维素钠0.16g微晶纤维素（AvicelRC591）1.0g羟苯甲酯0.15g苯甲酸钠0.2g柠檬香精0.4ml纯化水加至100ml制法：将苯甲酸钠，羟苯甲酯溶于纯化水中，与羧甲基纤维素钠制成胶浆，将氢氧化铝、三硅酸镁用羧甲基纤维素钠胶浆研匀，加柠檬香精混匀即得。本品为抗酸药，用于胃及十二指肠溃疡。凝聚法:一般将药物制成热饱和溶液，在搅拌下加至另一种不同性质的液体中，是药物快速结晶，可制成10μm以下微粒，再将微粒分散于适宜介质中制成混悬剂。干混悬剂的制备举例：头孢克肟干混悬剂以头孢克肟为主药，黄原胶为增稠助悬剂，蔗糖粉、桔子粉末香精为矫味剂，4种原辅料混合均匀后，用复合铝膜包装制得每袋含主药50mg的头孢克肟干混悬剂。