39 抗骨质疏松药物

影响骨代谢及抗骨质疏松症药物Osteoporosis全身骨量减少，骨组织微细结构破坏，骨脆性增加，从而导致骨折危险性增加为特征的骨骼疾病●骨强度降低●骨的脆性增加●骨折危险性增加●骨结构退变定义长骨结构模式图骨密质骨松质骨髓腔骨小梁骨组织细胞骨质骨细胞成骨细胞骨原细胞破骨细胞有机质无机质类骨质骨盐骨组织的结构骨组织内骨细胞示意图破骨细胞成骨细胞骨基质骨细胞正常骨小梁骨质疏松小梁骨质疏松危险因素妇女过早绝经(45岁或以前自然绝经或已行卵巢切除)长期使用类固醇药物亲属中有骨质疏松或骨折患者既往轻微创伤后发生骨折体重低或体形纤细其它疾病:肝脏疾病肾脏疾病甲状腺功能亢进神经性厌食日照不足吸烟钙缺乏缺乏锻炼过度饮酒骨质疏松●抑制成骨细胞活性●抑制骨基质蛋白质合成●增加Ca2+、P的排出●抑制肠内Ca吸收●增加骨细胞对甲状旁腺的敏感性糖皮质激素致骨质疏松的机制Ca10(PO4)6(OH)2+8H-→6HPO42-+10Ca2++2H2O0.00%20.00%40.00%60.00%80.00%50~60岁60~70岁70~80岁上海北京上海、北京骨质疏松流行病学调查资料中国美国骨质疏松患者6000万~7000万1200万~2000万骨折患者1500万950万治疗费用(年)150亿Ұ138亿$中国\美国骨质疏松状况资料●骨折发病率增高●致残废,生活质量下降●医疗费用增加儿童期-20岁骨量增加骨重建（Remodeling）一生骨的转换骨量不增加发病机制骨生长及塑建（Modeling）人骨量变化示意图骨量年龄骨峰值停经预防治疗骨折阀值RemodelingA-R-F现象成骨细胞OsteoblastFormation形成破骨细胞OsteoclastActivation激活Coupling耦联破骨细胞OsteoclastResorption吸收RemodelingA-R-FSequence破骨细胞前体细胞的激活破骨细胞的骨吸收成骨细胞的骨形成修复骨陷窝RemodelingA-R-FSequence基本多细胞单位（Basicmulticellularunits，BMU)骨吸收骨形成骨量骨质疏松时骨形成增加?抗衰老骨转换InordertoCoupling骨质疏松成骨细胞破骨细胞成骨细胞破骨细胞发病机制骨髓基质细胞第一类：原发性骨质疏松症Ⅰ型：绝经期后骨质疏松症Ⅱ型：老年性骨质疏松症第二类：继发性骨质疏松症第三类：特发性骨质疏松症分类骨吸收抑制药（Antiresorptivedrugs）骨形成促进药（Bone-formingdrugs）(Anabolicagents)骨矿化促进药（Mineralizationdrugs）药物分类Overresorption骨吸收增强Decreasingresorption抑制骨吸收骨吸收抑制药作用原理骨形成促进药Insufficientformation骨形成不足Promotingformation促进骨形成作用原理骨矿化促进药作用原理Insufficientformation骨形成不足Promotingmineralization促进骨矿化骨吸收抑制药（Antiresorptivedrugs）双膦酸盐（Bisphosphonates）降钙素(Calcitonin)雌激素（Estrogen）雌激素受体调节剂(SERMs)（SelectiveEstrogenRecepterModulators)植物雌激素（phytoestrogen）护骨素（osteoprotegerin，OPG）Bisphosphonates双膦酸盐Pyrophosphonate焦磷酸盐一、双膦酸盐(Bisphosphonates)是目前最重要的一类抑制骨吸收的药物OHHOOOOHHOOO一、双膦酸盐(Bisphosphonates)【药理作用与作用机制】1.抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂双膦酸盐+羟磷灰石磷酸盐晶体溶解破骨细胞的激活改变骨基质性质骨吸收细胞毒效应破骨细胞一、双膦酸盐(Bisphosphonates)【药理作用与作用机制】1.抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂2.对骨形成的作用可阻滞正常的骨矿化，抑制骨形成。(第二、三代产品有促进骨形成的作用）一、双膦酸盐(Bisphosphonates)【药理作用与作用机制】1.抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂2.对骨形成的作用3.综合1、2点：抑制骨转换率（boneturnoverrate)使骨丢失减慢一、双膦酸盐(Bisphosphonates)【临床应用】1.高转换型骨质疏松症：妇女绝经期后骨质疏松症2.类固醇性骨质疏松症（选择促进骨形成的第三代产品）3.特发性骨质疏松症：候选药物4.肿瘤骨转移引起的骨溶解、骨痛和高血钙症一、双膦酸盐(Bisphosphonates)【不良反应】胃肠道反应咽喉灼热感、刺激食管皮肤瘙痒肾功能损害作用特点药物依替膦酸二钠Etidronatedisodium（依膦）双向，抑制骨形成作用典型双膦酸盐不良反应第一代氯屈膦酸二钠Clodronatedisodium（骨膦）第二代强10倍，不影响骨矿化不良反应仍可发生阿仑膦酸钠Alendronatedisodium（福善美）第三代强1000倍，不影响骨矿化促进成骨细胞骨形成不良反应降低常用Bisphosphonates比较二、降钙素（CalcitoninCT）血钙的调节作用：降低血钙1.血钙升高时，促进钙进入骨骼系统2.抑制肾脏及肠道对钙、磷的吸收3.抑制破骨细胞骨吸收，减少钙动员应用于各种高钙血症及其危象二、降钙素（CalcitoninCT）2.止痛作用【药理作用】1.抗骨质疏松作用：与破骨细胞上的降钙素受体结合，减少破骨细胞的生成；强烈抑制成熟破骨细胞活性，抑制骨吸收1.用于高转换型骨质疏松症的治疗2.骨型疼痛【临床应用】二、降钙素（CalcitoninCT）临床用鲑鱼降钙素商品名：密钙息Miacalcic等肽类激素，半衰期短，不能口服，只能注射二、降钙素（CalcitoninCT）缓释制剂：每星期注射一次鼻腔吸入制剂：喷鼻剂密钙息Miacalcic不良反应要注意过敏反应三、雌激素Estrogen雌激素替代疗法（EstrogenReplacementTherapy,ERT）HormoneReplacementTherapy,HRT三、雌激素Estrogen雌激素减少激活破骨细胞骨吸收因子增加（IL-1、IL-6、TNF）骨吸收增加骨转换增加3.促进降钙素分泌间接抑制骨吸收1.通过雌激素受体（ER）直接抑制OC2.抑制骨吸收因子诱导的骨吸收过程三、雌激素Estrogen常用药物己烯雌酚Diethylstibestrol尼尔雌醇Nylestriol替勃龙Tibolone（又名利维爱）结合雌激素Conjugatedestrogen三、雌激素Estrogen用于妇女绝经期后骨质疏松症问题：根据雌激素的作用原理1.雌激素是否可用于男性骨质疏松症？2.雌激素是否可用于其他骨质疏松症？例如类固醇性骨质疏松症？雌激素替代疗法（ERT）Estrogen治疗绝经后骨质疏松症在临床已应用了数十年了，随着应用病例的增多，ERT的副作用逐渐暴露。该临床疗法一直有争议。美国NIH在2002年提前终止Women’sHealthInitiative(WHI）研究项目，这是由于在研究进行一半是就发现：尽管髋骨及其他骨折风险分别降低34%和24%，肠癌降低31%，但乳腺癌增加26%，中风、心脏病分别增加40%和29%，下肢和肺部血管栓塞增加一倍（TheWritinggroupforthewomen’sHealthInitiativeinvestigators.Risksandbenefitsofestrogenplusprogestininhealthypostmenopausalwoman:principleresultsfromtheWHIrandomizedcontrolledtrial.JAMA,2002,288:321-333)●降低骨折风险，髋骨34%，其他24%●肠癌降低31%●乳腺癌增加26%●中风、心脏病分别增加40%和29%●下肢和肺部血管栓塞增加一倍因此，ERT疗法有争议ERT最新进展：●作用的差异是对较年轻妇女（围绝经期）和老年妇女对雌激素的反应不同所致●认为对更年期综合征明显，而心血管疾病征象轻的妇女，短期应用雌激素益处多于坏处ERTSham组OVX组图各组大鼠胫骨上段(PTM)不脱钙骨切片(Masson-GoldnerTrichrome染色，5μm，放大倍数为10×1)DES组Sham组OVX组图各组大鼠子宫内膜组织切片(HE染色，放大倍数为10×20)DES组四、选择性雌激素受体调节剂（SelectiveEstrogenReceptorModulators，SERMs）拮抗雌激素受体：乳腺激动雌激素受体：骨组织效应：增加骨量，但不引起生殖系统肿瘤四、选择性雌激素受体调节剂（SelectiveEstrogenReceptorModulators，SERMs）三苯氧胺（Tamoxifen,TAM他莫昔芬）最早用于乳腺癌雷洛昔芬（Raloxifene，RLX）第二代SERM，已用于临床疗效好五、植物雌激素（Phytoestrogen）异黄酮类生殖系统?抑制破骨细胞的作用?成骨细胞骨形成作用?依普黄酮(Iprioavone)依普拉芬（Ipriflavone）护骨素通过促进成骨细胞的活性，进而促进骨形成的药物。包括氟制剂(fluoride)甲状旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)其他：雄激素、PGE2、生长激素、生长因子等骨形成促进药（Bone-formingdrugs）一、甲状旁腺激素ParathyroidHormone，PTH与降钙素相反，PTH作用于骨、肾和小肠，升高血Ca2+而调节钙磷代谢。PTH使骨钙动员到血（破骨活动），那为什么PTH是促骨形成药？一、甲状旁腺激素ParathyroidHormone，PTH激活破骨细胞PTH受体,增加骨吸收,大剂量促进破骨细胞前体细胞分化成熟激活成骨细胞PTH受体，刺激IGF-1、IGF-2、TGF-β的生成，成骨细胞数目增加，促进骨形成增加骨量和骨密度、减少近期骨折发生率PTH能增加成骨细胞的数目，促进成骨细胞释放骨生长因子，促进骨形成PTH也能增加破骨细胞的数目及活力，促进骨吸收，升高血a2+PTH促进正常骨的形成短链PTH1-34和PTH1-38已在临床使用（美国,药名：特立帕肽，Teriparatide，Forteo）甲状旁腺激素Parathyroidhormone,PTH正常组去卵巢组用药组PTH对去卵巢大鼠胫骨小梁的影响二、氟制剂Fluoride氟化钠Sodiumfluoride（NaF)一氟磷酸二钠Sodiummonofluorophosphate(MFP)一氟磷酸谷氨酰胺Glutaminemonofluorophosphate二、氟制剂Fluoride氟是维持人体生理功能的一种微量元素氟具有强烈亲骨性，维持骨和牙齿的正常结构，对骨骼的正常发育和矿化有促进作用二、氟制剂Fluoride【药理作用与作用机制】1.与羟磷灰石结晶中的OH-发生置换形成氟磷灰石结晶阻碍骨钙的动员2.影响成骨细胞内信号传导途径刺激成骨细胞分裂、增殖，增加骨基质合成很强的骨形成促进作用3.过量往往强烈刺激类骨质合成，引起骨钙矿化不足，导致骨软化。----氟骨症二、氟制剂Fluoride【临床应用】骨质疏松症的治疗：特别是低转换型或骨量特别低者治疗窗小，达到临床疗效的关键：控制血药浓度在5-10µm水平【不良反应】胃肠道反应低钙症原因：新骨形成增多血钙形成氟化钙钙吸收障碍二、氟制剂Fluoride有效补钙外周关节疼痛和压力性骨折三、维生素D（VitaminD)增加钙在小肠中的吸收骨调节作用促进成骨前体细胞分化与成熟，增加成骨细胞数目促进骨基质形成和新骨的矿化速率单独或与钙剂合用防治骨质疏松症四、